口腔鳞状细胞癌免疫逃逸研究进展
0 引言口腔鳞状细胞癌是头颈部肿瘤的主要组成部分。其发生与身体其它部位的恶性肿瘤的发生有许多相似性。恶变的上皮细胞在基因水平发生突变，从而使癌细胞获得无限增殖的能力和癌细胞某些表面抗原的表达异常，不易被人体免疫系统所识别，从而实现免疫逃避。本文围绕口腔鳞状细胞癌细胞（OSCC）在免疫应答过程中肿瘤细胞本身逃避免疫细胞的识别和宿主对肿瘤细胞的免疫识别、清除障碍两方面作阐述。
1 肿瘤细胞逃逸免疫细胞的识别
1.1 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子
1.1.1 前列腺素E2（Prostaglandin E2, PGE2）
检测新鲜切除的头颈部肿瘤病变区域，证实PGE2、TGF-β1、IL-10 的分泌水平上调。这些因子可以上调NK、T、DC细胞表面杀伤细胞抑制性受体（killer-cell inhibitory receptor, KIR）的表达，从而阻断免疫效应细胞的功能。此外，与原发性头颈部肿瘤相比，相应的转移性头颈部肿瘤病变区域分泌更多的上述免疫抑制因子，且免疫激活因子IFN-γ 和IL-2 的分泌更少【1】。肿瘤微环境中PGE2 的过分泌也可导树突状细胞的异常【2】。非甾体的抗炎症药物（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）可通过阻断NFκB 诱导的环氧合酶2（COX-2）的生成，抑制了PEG2 的分泌，从而逆转免疫抑制，并在转基因动物中延迟口腔肿瘤的发生以及减轻肿瘤发生的恶性程度【3】。
1.1.2 白介素-6, 白介素-10
口腔鳞癌细胞系可持续性的分泌IL-6，且IL-6 在OSCC 患者中分泌的水平上调【4】。基因靶向实验发现IL-6 缺乏的小鼠中成熟的树突状细胞的数量增加，提示了IL-6 负向调节DC细胞的成熟性【5】。为了探求IL-6 在肿瘤免疫逃逸中的作用，MenetrierCaux 等发现来自人肾细胞癌细胞系的培养液，可以阻断CD34+骨髓细胞向非成熟的DC 细胞分化，且这种抑制用被IL-6 抗体或是粒细胞集落刺激因子（G-CSF）而解除【6】。近年来一些研究发现，头颈部肿瘤的患者中，血浆中IL-6 的分泌可作为肿瘤复发的有效的生物标记物【7】。因而，肿瘤分泌的IL-6 破坏了宿主的抗肿瘤免疫反应促进肿瘤的生长。IL-10 是一个多功能的细胞因子，具有免疫抑制和血管生成的作用。许多头颈部肿瘤患者的血浆和病灶的周围均发现IL-10 分泌数量上调。临床研究发现在某些肿瘤中，IL-10 分泌水平可作为一种血浆标记物监视着肿瘤患者的病变发展过程【8】。近年来有报道IL10 的单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphisms, SNP）在口腔鳞癌的发生过程中也起到一定的作用【9】。VairaktarisE等人通过病例对照研究证炎症和血管生成相关的IL-10 因子-1082A/G 具有多态性，其G 等位基因的高表达与口腔鳞癌危险度的增加有明显的相关性【10】。
1.1.3 血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）
肿瘤生长和转移依赖于血管生成。VEGF 增强血管通透性使管内纤维蛋白原等血浆蛋白外渗,为新生毛细血管内的建立提供必要的基质,是肿瘤细胞生长的良好基质。此外，VEGF的表达受多因素调控,如低氧、活化癌基因、生长因子、细胞因子等在有明显坏死成分的胶质瘤细胞组织中,发现坏死区周边的瘤细胞呈VEGFmRNA 高表达,这表明在肿瘤微环境中,低氧是VEGF 基因表达的主要诱导因素【11】。体外用siRNA-VEGF 降低舌8113 鳞状细胞癌细胞系中VEGF 的表达，能够抑制肿瘤的生长，血管生成，以及肿瘤细胞的凋亡【12】。对147例原发性的口腔、咽部、喉部的鳞状细胞癌的临床研究中发现在口腔和咽喉鳞状细胞癌病变中VEGF-A 的表达与肿瘤的T 分期有明显的相关性，且在口咽部的鳞状细胞癌中VEGF-A的表达与肿瘤的淋巴结转移也有相关性【13】。由此可见，VEGF 具有负调节机体对肿瘤的免疫应答和促进肿瘤生长的作用。
口腔鳞状细胞癌细胞还分泌及表达多种免疫因子和表达某些蛋白，如TGF-β、NO、COX-2、抑制性E 受体以及粘附分子等，这些因子或蛋白通过抑制调节性细胞因子的分泌，下调免疫效应细胞的活性，保护肿瘤细胞免受特异性CTL 的杀伤，从而逃逸了宿主的免疫监视，对肿瘤的发生祈祷促进作用。
1.2 Fas 反攻击与免疫逃逸
CTL 细胞识别经MHCI 分子途径提呈到肿瘤细胞表面的抗原肽，从而杀伤肿瘤细胞但不影响周边不表达肿瘤抗原肽的正常细胞。尽管CTL 细胞可以通过释放穿孔素，颗粒酶等诱导肿瘤细胞的凋亡，但也可通过表面配基与肿瘤细胞表面特异性受体结合诱导肿瘤细胞的凋亡。目前研究得最多是Caspase 依赖的通路，称死亡受体通路。死亡信号通过细胞外肿瘤坏死因子(TNF)超家族的死亡配体如TNF-α、 FasL/CD95L、 TWEAK 和TRAIL 引发, 并与细胞表面的死亡受体(分别是TNFR、 Fas/CD95、 DR3 和DR4/DR5)结合传递到细胞内部启动Caspase 的级联反应, 导致细胞凋亡。正常情况下，死亡受体广泛表达于细胞的表面，而配基仅表达与免疫细胞表面。近年来发现，某些肿瘤细胞表面不仅Fas 表达明显低下，而且，这些肿瘤细胞呈现FasL 高表达，其结果，进入肿瘤组织周围的免疫细胞，因其表达Fas分子，通过肿瘤细胞分泌FasL 并与Fas 结合，激活免疫细胞的凋亡信号途径，反过来被肿瘤细胞所破坏【14】。可见某些肿瘤细胞也可通过营造局部免疫豁免来逃脱免疫监视。NickKassouf 等人选取三株代表性的口腔鳞癌细胞系（CAL27、TR146、SCC25）, 研究发现TR146细胞系中FasL 表达上调，并主要通过Fas 反攻击途径杀伤肿瘤浸润的淋巴细胞；CAL-27细胞系TRAIL 表达上调，并仅通过TRAIL 介导的机制来杀伤肿瘤T 细胞；SCC25 细胞系表面FAS、TRAIL、TNF-α 的表达均上调，通过三种杀伤机制（Fas 反攻击、TRAIL、TNF-α 介导机制）联合作用诱导肿瘤T 细胞凋亡。肿瘤细胞也可通过基因突变、异常转录等方式表达无功能的Fas 或不表达Fas 分子，抵抗CTL 细胞表面FasL 介导的细胞凋亡，逃避CTL 细胞毒作用的攻击【15】。
1.3 肿瘤细胞表面缺乏协同刺激信号
T 细胞激活除了需要TCR 识别MHC 分子提呈的抗原肽产生的第一信号外，还需要协同刺激信号，如CD28 与B7 分子和某些粘附分子的相互作用【16】。许多肿瘤细胞往往缺乏B7 分子或其他粘附分子无法为T 细胞激活提供第二信号而产生免疫逃逸【17】。近年来发现，粘附分子如CD44 或E-cadherine 低表达或不表达口腔鳞癌组织中，并可作为口腔鳞癌预后的一个分子标记物【18】。而通过转基因技术，将B7-H3 基因转染到口腔鳞癌细胞系舌8113，发现B7 阳性的肿瘤细胞i 提高CTL 细胞的敏感性，产生抗肿瘤的免疫应答【19】。
2 机体对肿瘤细胞的免疫识别、清除障碍
2.1 免疫细胞抗原提呈能力异常
2.1.1 树突状细胞（Dendritic cells, DC）抗原提呈的异常
DC 是机体功能最强的专职抗原递呈细胞（Antigen presenting cells, APC）, 作为机体免疫反应的起始因子和调节因子，通过激活CD8+肿瘤浸润淋巴细胞和CD4+辅助性T 细胞，来对抗肿瘤细胞，因此已经成为抗肿瘤免疫反应的中心环节。DC 细胞功能和数量的缺陷导致的口腔肿瘤免疫逃逸现象也成为研究的重要内容。
(1) 树突状细胞的抗原识别、加工、提呈障碍
对肿瘤微环境中的浸润DC(Tumor infiltrating dendritic cell, TIDC) 数量、功能研究证实，DC 在抗肿瘤免疫中起着重要的作用。成熟DC 的表型特征是高表达MHC-I、II 类分子及CD 40、C D86、CD 80 等共刺激分子，并高表达粘附分子CD5【20】。TIDC 具有不同于成熟DC 的表型特征，其表面分子如MHC-I、II 类分子及CD40、CD80、C D86 等均呈低表达或不表达，且不表达CD83，这可能是TIDC 功能低下的原因【21】。CD1α 是一种递呈脂类抗原的分子，目前被公认为DC 的主要特征性标志，已广泛应用于DC 的分离，纯化和体外培养的鉴定【22】。Lissoni 等的临床对照研究发现癌症患者外周血中成熟和不成熟DC 的百分比明显低于健康者【23】。在分析口腔鳞癌浸润性树突状细胞的特征实验中，采用免疫组化技术标记组织中DC, 结果表明，口腔鳞癌组织中CD1α+DC 的浸润程度明显低于正常口腔粘膜组织，且癌组织中未发现明显表达CD83 的DC。但细胞表面CD83 分子高表达被认为是成熟DC 的特异性标志【24】。因此，口腔鳞癌组织的DC 的浸润程度下降，并存在功能成熟缺陷，这反映了口腔鳞癌对肿瘤微环境内DC 免疫功能的抑制作用。Hoffman 等人研究发现，与正常对照组相比，头颈部癌的实验组中，肿瘤微环境中骨髓来源的LIN-DR+CD11c+DC 细胞的数量明显减少；但当肿瘤切除后，局部的骨髓来源的DCs 数量逐步恢复到正常水平【25】。对口腔肿瘤的进一步研究发现，肿瘤细胞分泌IL-10 抑制DC 细胞表面CD1 抗原的表达，TGF-β 和VEGF 可显著抑制DC 的分化成熟，从而影响DC 的抗原提呈能力【26】。
(2) 树突状细胞的凋亡
口腔癌可以通过诱导DC、T 细胞和自然杀伤细胞（NK）凋亡来阻断其抗肿瘤免疫作用。在癌症患者体内大量肿瘤浸润，树突状细胞呈现出细胞凋亡的特征性形态学变化。部分恶性肿瘤存有神经酞胺，它可通过下调磷酯酰肌醇一3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,P13K)和其下游信号Akt、NF-Kβ、bcl-xl，使树突状细胞失去这些因子的抗凋亡保护作用，从而发生凋亡【27】。此外，体外实验显示，肿瘤细胞表面表达的FasL 可以诱导DCs 发生FasL/Fas 介导的凋亡，因此认为肿瘤细胞可以通过细胞一细胞接触引起免疫活性细胞凋亡，从而产生免疫逃逸【28】。
上述机制提示树突状细胞功能缺陷在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥着重要的作用。
2.1.2 T 细胞免疫应答能力下降或缺失
（1）T 细胞信号传导缺陷
T 细胞首先通过TCR 识别MHC 肽分子，启动下游的信号传导，方能激发特异性免疫反应。TCRξ 链参与信号的传导，因此其正常表达对于T 细胞的活化尤为重要。TCRξ 链表达下调或缺失破坏了T 细胞的信号传递，导致免疫细胞功能失调。近年来一些研究发现TCRξ链在黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、结肠癌以及肾细胞癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中的表达明显下调【29】。Dakshayini P.Kulkarni 等人研究了口腔癌中TCRξ 链表达下调的机制。分离口腔癌患者外周血淋巴细胞中的T 细胞，检测发现TCRξ 链（p56lck、Zap70）表达明显下调，且与肿瘤的TNM 分期成反比。该研究中TCRξ 链表达下调机制为泛素化水平的增加以及在肿瘤浸润的淋巴细胞中PKC? 和TCRξ 链转录因子Elf-1 表达下调导致TCRξ 链转录下调或缺失，从而发生了免疫逃逸【30】。此外，Scr 家族PTK(Lck、Fyn)、Syk 家族PTK（ZAP-70）也参与T 细胞信号传导的重要组成部分。尽管这些分子异常并非肿瘤细胞所特有的，但直接引起T 细胞成熟障碍和免疫功能低下，使肿瘤抗原特异性T 细胞激活受阻，IL-2受体和IL-2 表达明显下调，而且，缺陷的T 细胞极易受到破坏，最终造成机体细胞免疫和体液免疫无法发挥有效的抗肿瘤作用【31】。
（2）CD4+CD25+FOX3+调节性T 细胞（Regulatory T cells, Treg）与肿瘤免疫逃逸
Woo 等人首次报道了Treg 在非小细胞肺癌以及卵巢癌患者肿瘤浸润淋巴细胞中比例上调，可分泌TGF-β1、并能抑制T 细胞活化增殖。这是在人类实体瘤中Treg 造成患者抗肿瘤免疫反应缺陷的第一个直接证据【32】。随后的多项研究发现，在胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌等不同恶性肿瘤患者的外周血淋巴细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中，存在Treg 数目，比例增高的现象【33】。Schwarz S 等用免疫组化的方法证实了与非无瘤区域淋巴上皮组织相比，肿瘤组织浸润的淋巴细胞中Treg 的数目明显增高，而同时局部浸润的CD8+CTL则减少【34】。目前认为，Treg 发挥免疫抑制作用的机制有：①分泌TGF-β1、IL-10 等抑制免疫效应细胞; ②通过与效应T 细胞竞争性结合IL-2 或直接作用，抑制T 细胞的增值; ③通过表达穿孔素、颗粒酶直接杀伤免疫效应细胞; ④抑制肿瘤微环境免疫效应细胞的聚集【35】。可见，Treg 对抗肿瘤免疫反应的整个过程都起到一定的作用，肿瘤为环境中聚集的Treg 是微环境免疫抑制网络形成的重要机制之一。
2.1.3 免疫应答过程中HLA 异常所致的免疫识别障碍
(1) HLAI 分子抗原加工途径缺陷
抗原提呈过程免疫分子包括HLAI 分子的重链或β2-微球蛋白，以及抗原提呈机制中的免疫相关分子复合物（免疫蛋白酶体亚单位LMP2、LMP7, 抗原加工转运体TAP1、TAP2, 钙联蛋白calnexin, 伴随分子tapasin 和钙网蛋白calreticulin 等）。免疫分子功能下调或缺失可直接抑制肿瘤的MHCI-抗原肽复合物的提呈于细胞表面的，从而降低了细胞毒T 细胞（CTL）的敏感性【36】。APM 中免疫分子的缺陷包括基因的突变，结构的改变，以及基因处于高甲基化状态等【37】。MarkusMeissner 等人研究发现头颈部肿瘤(HNSCC)患者中HLAI 类途径提呈在细胞表面的肿瘤抗原肽表达缺陷与抗原提呈途径中免疫相关分子异常有明显的相关性。在HNSCC 患者的肿瘤局域以及HNSCC 来源的细胞系中LMP2、LMP7、TAP1 的表达均明显下调或缺失，且在原发性HNSCC 肿瘤中，LMP2、LMP7、TAP1、TAP2 分子的表达与临床预后有一定的相关性。其中，LMP7 表达水平与肿瘤术后2 年内复发率显著相关【38】。Masanori Matsui 等人研究发现与正常上皮细胞系相比，两株口腔鳞癌细胞系（HSC5、HSC7）中LMP2、MECL-1、TAP1 以及TAP2 转录水平均下调。此外，在HSC5 细胞系中LMP7、tapasin 表达下调，HSC7 细胞系中PA28α/β 表达下调【39】。近年来随着表观遗传学的发展，发现在某些肿瘤抗原提呈过程中，一些免疫相关分子的启动子区域存在高甲基化状态，抑制基因的转录，APM 过程中的免疫相关分子表达下调，产生肿瘤免疫逃逸。但这种抑制是可逆性的，用去甲基化药物或是组蛋白乙酰化转移酶抑制剂或是联合两种药物应用，可以去除启动子区域的高甲基化，促进基因的转录【40】。Setiadi AF等实验研究发现用TSA 处理肿瘤细胞可以增加APM 过程中免疫相关分子，如TAP1、TAP2、LMP2、Tapasin 的表达上调；TSA（trichostatin A）处理转移性肿瘤细胞也可导致MHCI 类分子细胞表面表达上调，增加CTL 细胞的敏感性和杀伤能力；体外用TSA 处理TAP 缺陷的肿瘤细胞可以抑制肿瘤的发生和增强tap-1 启动子的活性【41】。因此，表遗传学的修饰也可能造成肿瘤发生过程中MHCI类分子AMP 缺陷。
(2)HLAII 分子抗原加工途径异常
Meissner M等人研究发现：头颈部鳞状细胞癌细胞系缺乏HLAII 类抗原提呈途径过程中免疫相关分子（HLA-DR、HLA-DM、伴随蛋白钙联素cathepsin S、MHCII 结合的不变链肽段Ii 链）的持续表达【42】。尽管IFN-γ 可以上调免疫分子mRNA 水平的表达，但10 例头颈部肿瘤细胞系中仍有6 例细胞表面未有HLAII 类分子的表达，提示HLAII 抗原提呈过程中免疫相关分子转录后水平失调。免疫组化的方法分析30 例头颈部肿瘤病变中HLAII 分子蛋白水平的表达，86%的病变区域HLAII 分子蛋白水平表达下调或缺失【43】。但在肿瘤发生过程中，HLAII 类分子异常表达的生理和病理学意义还不清楚。
3 结论
综上所述，口腔鳞癌细胞可以通过多种机制逃逸机体免疫监视，其免疫逃逸机制中各种因素相互作用、相互影响。对口腔鳞细胞癌免疫逃逸机制的探讨，将为口腔鳞癌的预防、诊断、治疗以及预后提供新的思路，为口腔鳞癌免疫治疗开辟新的途径。
[参考文献] (References)
[1] Yang L, Yamagata N, Yadav R, et al. Cancer-associated immunodefi- ciency and dendritic cell abnormalitiesmediated by the prostaglandin EP2 receptor [ J ]. Clin Incest, 2003;111:727-735.
[2] Sharma S, Yang SC, Zhu L, et al. Tumor cyclooxygenase-2/prosta-glandin E2-dependent promotion of FOXP3expression and CD4+ CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer [ J ]. Cancer Res, 2005;65(12):5211-20.
[3] Opitz OG, Harada H, Suliman Y, et al. A mouse model of human oral-esophageal cancer [ J ]. Clin Invest,2002;110:761-769.
[4] Rhodus NL, Ho V, Miller CS, et al. NF-kappa B dependent cytokine levels in saliva of patients with oralpreneoplastic lesions and oral squamous cell carcinoma[ J ]. Cancer Detect Prev, 2005;29:42-45.
[5] Paek SJ, Nakagawa T, Kitamura H, et al. IL-6 regulates in vivo dendritic cell differentitation through STAT3activation[ J ]. Immunol, 2004;173:3844-3854.
[6] Menetrier-Caux C, Montmain G, Dieu MC, et al. Inhibition of the differentitation of dendritic cells fromCD34(+) progenitors by tumor cells: role of interleukin-6 and macrophage colony-stimulation factor[ J ].Blood, 1998;92:4778-4791.
[7] Duffy SA, Taylor JM, Terrell JE, et al. Interleukin-6 predicts recurrence and survival among head and neckcancer patients[ J ]. Cancer.2008;113(4):750-757.
[8] Jebreel A, Mistry D, Loke D, et al. Investigation of interlecukin 10,12 and 18 levels in patients with head andneck cancer[ J ]. Laryngol Otol, 2006;15:1-7.
[9] Vairaktaris E,Yiannopoulos A, Vylliotis A, et al. Strong association of interleukin-6 -174 G>C promoterpolymorphism with increased risk of oral cancer [ J ]. Int J Biol Markers, 2006;21(4):246-250.
[10] Vairaktaris E, Yapijakis C, Serefoglou Z, et al. The interleukin-10 (-1082A/G) polymorphism is stronglyassociated with increased risk for oral squamous cell carcinoma[ J ]. Anticancer Res, 2008; 28(1A): 309-314.
[11] Shweiki D , Itin A , Soffer D , et al . Vascular endothelial growth factor induced by bypoxia may mediatebypoxia - initiated angiogenesis[ J ]. Nature, 1992;359(6398):843-845.
[12] Yu DH, Li J, Cao Y, Chen HB, et al. Antiangiogenic and antitumor effects of vascular endothelial growthfactor small interfering RNA on Tca8113 human tongue squamous cell carcinoma xenografts in vivo[ J ].Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, 2008;43(9):556-560.
[13] Boonkitticharoen V, Kulapaditharom B, Leopairut J, et al. Vascular endothelial growth factor a andproliferation marker in prediction of lymphnode metastasis in oral and pharyngeal squamous cell carcinoma [ J ].Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2008;134(12):1305-1311.
[14] Tada Y, O-Wang J, Wada A, Takiguchi Y, et al. Fas ligand-expressing tumors induce tumor-specificprotective immunity in the inoculated hosts but vaccination with the apoptotic tumors suppresses antitumorimmunity[ J ]. Cancer Gene Ther, 2003;10(2):134-140.
[15] Nick Kassouf, Martin H.Thornhill. Oral cancer cell lines can use multiple ligands, including Fas-L, TRAILand TNF-α, to induce apotosis in Jurkat T cells: Possible mechanisms for immunr escape by head and neckcancers[ J ]. Oral oncology, 2008:44:672-682.
[16] Martin-Orozco N, Dong C. Inhibitory costimulation and anti-tumor immunity[ J ]. Semin Cancer Biol,2007;17(4):288-298.
[17] Seliger B, Marincola FM, Ferrone S, et al. The complex role of B7 molecules in tumor immunology[ J ].Trends Mol Med, 2008;14(12):550-559.
[18] Simionescu C, M?rg?ritescu C, Surp??eanu M, et al. The study of E-cadherine and CD44 immunoexpressionin oral squamous cell carcinoma[ J ]. Rom J Morphol Embryol, 2008;49(2):189-193.
[19] Yang HY, Chu M, Zheng LW, et al. Transgenic B7-H3 therapy induces tumor-specific immune response inhuman oral squamous cell cancer: an in vitro study[ J ]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod,2008;106(5):721-728.
[20] Stoitzner P, Green LK, Jung JY, et al. Inefficient presentation of tumor-derived antigen by tumor-infiltratingdendritic cells[ J ]. Cancer Immunol Immunother, 2008;57(11):1665-1673.
[21] Gerner MY, Mescher MF. Antigen Processing and MHC-II Presentation by Dermal and Tumor-InfiltratingDendritic Cells[ J ]. J Immunol, 2006;176(1):61-67.
[22] Leslie DS, Dascher CC, Cembrola K, et al. Serum lipids regulate dendritic cell CD1 expression andfunction[ J ]. Immunology, 2008;12 5(3):289-301.
[23] Ishida T, Oyama T, Carbone DP, et al. Defective function of Langerhans cells in tumor-bearing animals is theresult of defective maturation from hemopoietic progenitors[ J ]. J Immunol, 1998;161(9):4842-4851.
[24] Wang ZY, Li SW, Hu QG, et al. Immunohistochemical analysis of dendritic cell in oral squamous cellcarcinoma[ J ]. Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, 2004;22(2):103-5,131.
[25] Hoffmann TK, Donnenberg AD, Finkelstein SD, et al. Frequencies of tetramer+ T cells specific for thewild-type sequence p53(264-272) peptide in the circulation of patients with head and neck cancer[ J ]. Cancer Res,2002;62:3521-3529.
[26] Melief CJ. Cancer immunotherapy by dendritic cells[ J ]. Immunity, 2008;29(3):372-83.
[27] KantoT, K alinskiP, H unterO C, et al. Ceramide mediaes tumor-induced dendritic cell apoptosis[ J ].Immunol, 2001;167(7 ):3773-3784.
[28] Nick Kassouf, Martin H. Thornhill. Oral cancer cell lines can use multiple ligands, including Fas-L, TRAILand TNF-α, to induce apoptosis in Jurkat T cells: Possible mechanisms for immune escape by head and neckcancers[ J ]. Oral oncology, 2008;44,672-682.
[29] Whiteside TL. Down-regulation of zeta-chain expression in T cells: a biomarker of prognosis in cancer? [ J ].Cancer Immunol Immunother, 2004;53(10):865-878.
[30] Dakshayini P.Kulkarni, Persis P.Wadia, Trupti N.Pradhan et al. Mec- hanisms involved in thedown-regulation of TCR ξ chain in tumor versus peripheral blood of oral cancer patients[ J ]. Cancer, 2009;124:1605-1613.
[31] Walk SF, March ME, Ravichandran KS. Roles of Lck, Syk and ZAP-70 tyrosine kinases in TCR-mediatedphosphorylation of the adapter protein Shc[ J ]. Eur J Immunol, 1998;28(8):2265-2275.
[32] Woo EY, Chu CS, Goletz TJ, et al. CD4+CD25+regulatory T cells in tumors from patients with early-stagenon-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer[ J ]. Cancer Res, 2001;61(12):4766-4772.
[33] Strauss L, Bergmann C, Gooding W, et al. The frequency and suppressor function of CD4+CD25highFoxp3+T cells in the circulation of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck[ J ]. Clin Cancer Res,2007;13(21):6301-6311.
[34] Schwarz S, Butz M, Morsczeck C, et al. Increased number of CD25 FoxP3 regulatory T cells in oralsquamous cell carcinomas detected by chromogenic immunohistochemical double staining[ J ]. Oral Pathol Med,2008;37(8):485-489.
[35] Strauss L, Bergmann C, Gooding W, et al. The frequency and suppressor function of CD4+CD25highFoxp3+T cells in the circulation of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck[ J ]. Clin Cancer Res,2007;13(21):6301-6311.
[36] Ferris RL, Whiteside TL, Ferrone S. Immune escape associated with functional defects in antigen-processingmachinery in head and neck cancer[ J ]. Clin Cancer Res, 2006;12(13):3890-3895.
[37] Setiadi AF, Omilusik K, David MD, et al. Epigenetic enhancement of antigen processing and presentationpromotes immune recognition of tumors[ J ]. Cancer Res, 2008;68(23):9601-9607.
[38] MarkusMeissner, Torsten E. Reichert, Martin Kunkel, et al. Defects in the Human LeukocyteAntigen Class IAntigen-Processing Machinery in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Association with ClinicalOutcome[ J ]. Clin Cancer Res, 2005;11(7):2552-2560
[39] Masanori Matsui, Masa-aki Ikeda, Toshitaka Akatsuka. HighExpression of HLA-A2 on an Oral Squamous Cell Carcinoma with Down-Regulated Transporter for AntigenPresentation[ J ]. Biochem Biophys Res Commun, 2001;280(4):1008-1014.
[40] Khan AN, Gregorie CJ, Tomasi TB. Histone deacetylase inhibitors induce TAP, LMP, Tapasin genes andMHC class I antigen presentation by melanoma cells[ J ].Cancer Immunol Immunother, 2008;57(5):647-654.
[41] Setiadi AF, Omilusik K, David MD, et al. Epigenetic enhancement of antigen processing and presentationpromotes immune recognition of tumors[ J ]. Cancer Res, 2008;68(23):9601-9607.
[42] Meissner M, Whiteside TL, Kaufmann R, et al. CIITA versus IFN- gamma induced MHC class II expressionin head and neck cancer cells[ J ]. Arch Dermatol Res, 2009;301(2):189-193.
[43] Meissner M, Whiteside TL, van Kuik-Romein P, et al. Loss of inter- feron-gamma inducibility of the MHCclass II antigen processing pathway in head and neck cancer: evidence for post-transcriptional as well as epigeneticregulation[ J ]. Br J Dermatol, 2008;158(5):930-940