探讨胰腺癌分子靶向治疗进展
0 研究背景胰腺癌的 5 年生存率小于5%，中位生存期小于6 个月，目前仍然是预后最差的实体肿瘤[1]。其高死亡率与以下因素有关：由于早期无特异性临床表现无法早期诊断；早期发生转移；侵袭性生长的特性；可 供选择的治疗方法不多。手术是唯一可能治愈的方法，但是大多数患者就诊时已属中晚期，只有15-20%的病人可进行手术，术后中位生存时间11-13 个月[2]。目前吉西他滨( gemcitabine, GEM)作为治疗晚期胰腺癌的一线化疗用药，对提高疗效、改善生活质量有一定优势，但生存期的延长并不显著：1 年生存率为18% ，总生存时间为10 个月，中位生存时间约6 个月[3]。因此，需要积极探索其他药物与吉西他滨联合应用以改善临床预后。到目前为止，已有多项临床试验比较吉西他滨联合5-FU、顺铂、伊立替康、奥沙利铂、培美曲塞治疗胰腺癌，但是这些Ⅲ期临床试验结果现实较吉西他滨单药比较没有显著改善生存率[4]。随着对胰腺癌发生、发展的分子改变及其生物特性的确认，分子靶向治疗为胰腺癌的治疗成为研究的热点之一，本文对对胰腺癌分子靶向治疗药物治疗进展作一简要综述。
1 表皮生长因子受体抑制剂
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是酪氨酸激酶跨膜受体ErbB 家族成员之一，它由四个成员组成：ErbB1/HER1/EGFR,ErbB2/HER2/neu, ErbB3/HER3和 ErbB4/HER4。首次发现EGFR 基因在细胞转化中的作用来自与发现EGFR 是鸟红细胞增多症病毒v-erbB 原癌基因的同系物[5]。自从这个标志性的发现之后，很多研究发现很多肿瘤包括胰腺癌存在EGFR 信号异常，这种异常源于基因扩增、受体或配体的过表达、激活突变或负性调控通路的失活[6]。胰腺癌中经常可以观察到EGFR 与它的配体的共表达，形成自分泌环，刺激胰腺癌细胞增殖。
西妥昔单抗是直接靶向EGFR 的人鼠单克隆抗体嵌合体。2004 年5 月被FDA 批准用于依立替康耐药或不耐受的结直肠癌。已有多项临床前测试西妥昔单抗单一用药或与吉西他滨联合用药来治疗胰腺癌。西妥昔单抗能潜在抑制人胰腺癌细胞系自磷酸化和常位肿瘤移植模型[7]。结果表明西妥昔单抗单独移植肿瘤增殖效果一般（只有20%），但与吉西他滨联合应用效果显著增强。一项应用于局部晚期和复发性胰腺癌的Ⅱ期临床实验结果表明，西妥昔单抗耐受性较好，常见的不良反应为中性粒细胞减少、腹痛和无力，12%的病人出现痤疮样疹。
中位生存期7.1 个月，1 年生存率31.7%，这表明西妥昔单抗与吉西他滨联合应用可能比吉西他滨单独用用效果好[8]。
曲妥珠单抗（赫赛汀）是靶向ErbB2(HER2/neu)的重组人单克隆抗体，在1998 年被FDA批准用于乳腺癌治疗，自此之后研究人员开始探索用它来治疗包括胰腺癌在内的其他恶性肿瘤。然而一项Ⅱ期临床实验结果显示联合应用曲妥珠单抗和吉西他滨并不优于单独应用吉西他滨[9]。
厄洛替尼是靶向EGFR 的小分子抑制剂，它于2004 年被FDA 批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，之后逐渐被用于治疗其他肿瘤如结直肠癌、卵巢癌和胰腺癌。最近发表的一项里程碑式的Ⅲ期临床试验结果，569 例晚期胰腺癌病人入组，随机接受吉西他滨联合安慰剂或厄洛替尼[10]。结果显示厄洛替尼联合吉西他滨可以提高中位生存期（6.24 VS 5.91）和1 年总生存率（23 VS 17）。两组的反应率和生活质量分析相似。很重要的一点是联合吉西他滨和厄洛替尼可以使病人很好的耐受腹泻和湿疹，而这些并发症是应用厄洛替尼最常见的。这是首次吉西他滨联合其他药物较单独应用吉西他滨疗效有统计学差异，因此，厄洛替尼于2005年被FDA 批准用于胰腺癌的治疗。
吉非替尼是一种小分子EGFR 抑制剂，它是FDA 批准的第一个用于治疗晚期肺癌的酪氨酸激酶抑制剂，目前正在被尝试用于其他肿瘤的治疗。在早期的临床试验中，最低剂量吉非替尼联合吉西他滨和放疗治疗胰腺癌，患者出现了明显的毒性反应[11]。一项II 期的临床试验结果显示吉非替尼联合吉西他滨用于无法手术或转移性胰腺癌的效果与厄洛替尼联合吉西他滨相似[12]。
2 抑制血管生成
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族由VEGF-A、B、C、D、E 和胎盘生长因子（placental growth factor ，PGF) 6 个二聚糖蛋白组成，VEGF-A 是这个家族中研究最广泛的成员，它由5 个亚型组成。VEGF 调节血管的发展，通过结合到受体数量的血管生成和淋巴管，是体内血管生成的调节因子[13]。VEGF-A 通过与VEGFR-1 和VEGFR-2 两个受体结合发挥这些功能[14]。VEGFR 是肿瘤组织血管生成的正向调节因子,VEGF 及其信号传导通路在许多实体瘤包括胰腺癌的新血管生成中起关键性作用。尽管胰腺是乏血管肿瘤，但VEGF-A、VEGFR-1 和VEGFR-2 在胰腺癌中共表达，说明VEGF 通过自分泌促进表达VEGF 受体的胰腺癌细胞生长和通过旁分泌促进微血管的形成[15]。动物实验表明干扰VEGF 信号通路可以抑制胰腺癌肿瘤生长和血管生成[16,17]，多个实验结果显示肿瘤中VEGF-A 的表达水平与血管密度、肿瘤大小和局部转移有相关性[18]。
人单克隆抗体贝伐单抗可以靶向抑制所有的VEGF-A 亚型。在临床前期研究中贝伐单抗显著抑制裸鼠身上的肿瘤细胞系的生长[19]，而且被认为无论在早期临床试验中无论单独应用还是与标准化疗联合应用都没有毒性[20]。基于令人鼓舞的III 期临床试验结果[21]，FDA批准贝伐单抗联合标准化疗作为直肠癌的一线治疗，这表明抑制VEGF 作为临床有效的策略至少可以治疗一种人类肿瘤。随后，Kindler [22]等开展例一项非随机的II 期临床试验，旨在评估贝伐单抗联合吉西他滨作为一线用药治疗转移性胰腺癌的效果。该试验有52 名患者入组， 吉西他滨1000mg/m2/周，连用3 周，间歇1 周，贝伐单抗10mg/ m2 第一天，15mg/m2 第28 天。结果显示：中位无进展生存期5.4 个月，中位生存期8.8 个月，与吉西他滨单药相比1 年生存率29%。与吉西他滨单药相比，联合用药耐受性较好，尽管4 例发生了严重的胃肠道并发症包括肠穿孔和食管撕裂。基于这些令人鼓舞的数据，一项由602 人参与的III 期临床试验随后进行[23]，该实验联合吉西他滨和安慰剂或贝伐单抗，但是预实验结果显示联合化疗较吉西他滨单独用药并无明显临床益处。
3 RAS 抑制剂
胰腺癌中最常见的原癌基因异常就是Ras 基因。Ras 蛋白是控制细胞增殖、分化和凋亡的信号通路中关键的组成部分。Ras 家族包括H-ras、K-rasA、K-rasB 和N-ras。K-ras 在几乎90%的肿瘤中都发生突变，而且几乎都是12 号密码子。它是Raf-1 的聚集着和激活子，有可能成为胰腺癌治疗的重要靶点[24]。
ISIS-2503 是人工合成的反义寡核苷酸，它能够与人H-ras mRNA 的翻译起始区域相结合，从而组织它表达。关于吉西他滨和ISIS-2503 的Ⅰ期临床实验确认这两种药物联合是安全的[25]。Alberts 等进行了48 人入组的Ⅱ期临床实验，病人都是转移性胰腺癌或局部进展性胰腺癌。平均接受4 个疗程的治疗，所有病人都评估了治疗反应和毒性。结果为：RR 10.4%，CR 1 例和PRs 4 例，中位TTP 3.8 个月，中位OS 6.7 个月。副作用包括中性粒细胞减少、血小板减少症、疼痛、血栓形成和疲劳，有1 例病人发生了4 级感染，但无中性粒细胞减少，致死性肺栓塞1 例，这种药物的疗效尚不确定[26]。
4 Raf/MEK/Erk 抑制剂
索拉菲尼是一个靶向c-Raf、b-Raf、VEGFR2/3 和PDGFR 等多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ期临床实验将52 例转移性胰腺癌病人随机分成索拉菲尼、索拉菲尼+吉西他滨组。结果显示中位单一索拉菲尼和联合用药 PFS 2.3 个月和2.9 个月，中位OS 4.3 VS 6.5 个月。结论是联合应用索拉菲尼+吉西他滨在转移性胰腺癌中没有明显优势。然而，还有一系列临床试验在评估索拉菲尼[27]。有一项随机的Ⅲ期的临床实验正在评估吉西他滨联合或不联合 用于局部晚期或转移性胰腺癌。
5 胃泌素 Gastrin 抑制剂
免疫组化显示CCK/gastrin 受体、胃泌素前体、Ggly、Gamide 在胰腺癌肿瘤中的表达率分别是95%、91%、55%和23%[28]。Gastrin 促进胰腺肿瘤细胞的增殖[29]，gastrin 的反义寡核苷酸多肽后能阻断此功能[30]。进一步的试验结果显示转基因鼠中CCK-2 的过表达使胰腺重量增加40%，与Gamide 交叉表达时可以使15%的胰腺细胞发生恶变。 Gastrin 受体拮抗剂gastrazole 最近用于胰腺癌的两个试验研究，第一个研究有18 例病人入组，比较gastrazole 与安慰剂[31]。Gastrazole 显著的改善了中位生存期（7.9 VS 4.5 个月）和1 年生存率（33% VS 11%）,而毒性最小。第二个试验比较gastrazole 与5-FU，尽管毒性较小，但是结果无统计学差异[31]。
6 FAK 抑制剂
马塞替尼是一种口服的靶向c-KIT、PDGFR、FGFR3 的酪氨酸激酶抑制剂，它能够影响FAK 通路，能增强吉西他滨抗人胰腺癌细胞增殖作用。在一项多中心Ⅱ期临床试验中，马赛替尼与吉西他滨联合应用用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌。所有22 例病人接受口服马赛替尼和吉西他滨。中位TTP 6.4 个月（LAPC8.3 个月，MPC 2.7 个月）。中位OS 7.1个月（LAPC 8.4 个月，MPC6.8 个月）。毒性反应包括三级细胞减少、无力、腹泻、肝炎和皮肤湿疹以及4 级中性粒细胞减少症[32]。
7 COX-2 抑制剂
COX-2，是花生四烯酸代谢的关键酶，通过上调血管生产、侵袭性和抑制凋亡来促进胰腺癌细胞的生长[33]。研究表明COX-2 的mRNA 和蛋白在胰腺癌细胞系和原发肿瘤中都过表达，这提示抑制COX-2 可能会有效一直胰腺癌的发生和进展[34]。有研究已经将塞来考昔这种COX-2 特性抑制剂来治疗胰腺癌。
Kerr 等研究了赛来考昔+吉西他滨+伊立替康来治疗晚期胰腺癌，总的中位TTP 为8 个月，中位OS 13 个月，1 年OS 是64%。在这项研究中反应率、临床受益和改善疼痛和生活质量及肿瘤标记物减少都是比较客观的。毒性反应包括可控制的中性粒细胞减少症、贫血和腹泻[35]。
8 Src 抑制剂
达沙替尼是一种Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂，体内外试验表明它能抑制胰腺癌细胞系肿Src 和EphA2 的活性[36]。有一项Ⅰ期研究临床试验，研究吉西他滨+达沙替尼VS 吉西他滨+达沙替尼+西妥昔单抗治疗顽固性实体肿瘤。共有25 人入组，19 人患有胰腺癌，对19 人的毒性和14 人有效性进行了评估。
9 蛋白激酶Cβ抑制剂
蛋白激酶 Cβ（PKCβ）是一种细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶，它在胰腺癌细胞中过表达。它促进肿瘤生成、肿瘤细胞生存和血管生成[37]。PKC 受VEGF 受体活化的刺激，是VEGF和PI3K/Akt 信号通路的传递介质[38]。
Enzastaurin 是一种潜的在选择性PKCβ抑制剂，在体内外试验中具有抗肿瘤和抗内皮细胞活性功能[39]。一项比较吉西他滨+enzastaurin VS 吉西他滨的治疗胰腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示中位生存时间为5.4 个月 VS 5.1 个月，中位PFS 3.4 VS 3.0[40]。
10 PI3K/Akt 抑制剂
PI3K 信号通路通过下游的效应器Akt、p70-是S6K 和小GTP 酶 RAC 调控细胞生存、大小和增殖，双重特异性蛋白和磷脂磷酸酶PTEN 负性调节此通路[41]。PI3K/AKT 信号通路被生长因子、细胞因子、激素、癌基因Ras 和转录因子HMGA1。PI3K 的激活会导致调控凋亡蛋白BAD/BCL-XL 和caspase9 的Akt/PKB 的磷酸化，Akt 也调控转录因子FOXO、核因子NF-κB 和c-myc[84]。Akt 在胰腺癌中经常是激活的，而且与胰腺癌的组织恶性程度高和预后差相关[42]。
抑制 PI3K 后可以导致体内外胰腺癌细胞的凋亡，也可以增强吉西他滨诱导的人胰腺癌细胞的凋亡[43]。用LY294002 阻断PI3K/Akt 后可以增强顺铂引起的胰腺癌细胞系和移植物模型的生长抑制。用PI3K/Akt 抑制剂增强各种化疗药物的作用可能克服化疗抵抗用来治疗肿瘤[44]。目前，PI3K/Akt 抑制剂还没有用于胰腺癌的临床试验。
11 mTOR 抑制剂
丝氨酸-苏氨酸激酶mTOR 是Akt 稀有细胞生长和增值的核心调控子，在人类肿瘤中mTOR 的上游和下游的信号通路的管制都被解除了，这表明抑制mTOR 通路在抑制肿瘤生长过程中可能起着必要作用[45]。在临床前期研究中发现西罗莫司（又称作雷帕霉素）抑制mTOR 通路后不但引起mTOR 蛋白水平的降低，而且还引起HIF-1α和VEGF 蛋白水平的降低[46]。目前正在有一项Ⅱ期临床试验，研究西罗莫司作为晚期胰腺癌的二线治疗方案，结果尚未公布。
临床前期试验表明西罗莫司与厄洛替尼和吉非替尼在抗细胞增殖方面有协同作用[47,48]。最近有两项关于mTOR 抑制剂治疗晚期胰腺癌的临床Ⅱ期试验公布了结果，第一项研究中5个病人中有4 个接受了西罗莫司，2 个病人由于肿瘤迅速进展而死亡，另一例死于出血。第二项研究中有16 例病人入组，接受了依维莫司+厄洛替尼，15 例肿瘤呈进行性进展。无论是temsirolimus 还是依维莫司对于吉西他滨耐药的胰腺癌都没有表现出积极的反应或使病情稳定。这可能与之前已经观察到的负反馈环有关，这个负反馈环导致Akt 磷酸化和细胞周期调节蛋白的表达增加，从而延长了mTOR 被抑制的时间延长，增加厄洛替尼没有会导致这样的现象[49]。
12 抗 IGF-1R
研究发现IGF-1R 在胰腺癌中是过表达的。IGF-14 酪氨酸激酶抑制剂NVP-AEW541，能够体外阻断胰腺癌细胞中IGF-1R 功能和IGF-1 介导的前血管生成信号级联反应。在体内，NVP-AEW541 能够抑制常位胰腺癌肿瘤的生长，血管化、VEGF 的表达和VEGF 介导的内皮细胞迁移，它还能降低IGF 结合蛋白-3（IGF-1 生物活性的重要调节因子）的血清水平。目前，NVP-AEW541 尚未进入临床来治疗胰腺癌病人[50]。
AMG479 是一个抗IGF-1R 的人类单克隆抗体，它能够抑制PI3K/Akt 信号通路和增强吉西他滨抗肿瘤效果和EGFR 抑制剂在胰腺移植物模型中的作用[51]。目前，正在有一项Ⅱ期临床试验，比较AMG47+吉西他滨和AMG655+吉西他滨作为一线药物来治疗转移性胰腺癌。
13 Hedgehog 信号抑制剂
Hedgehog 在正常胚胎发育过程中控细胞的增殖和生长，与许多疾病相关，在胰腺癌中Hedgehog 信号通路及其靶向基因的过度表达的。Hedgehog 通路的激活引起上皮到间质的转变，这种转变是通过Gli-1 依赖的转录下调细胞粘附分子钙粘蛋白E 来实现的，而上皮到间质的转变反过来会增强癌细胞的侵袭能力。Hedgehog 信号在肿瘤的转移中发挥一定的作用。Hedgehog 的的靶基因Gli1 的水平在转移性胰腺癌标本中比在相应原发肿瘤中是上调的。用环杷明阻断hedgehog 信号后能抑制常位抑制模型中转移的扩展。当与吉西他滨联合应用时能消除转移病灶和明显减小原发瘤的体积[52]。
14 抗-TGFβ-2
TGFβ-2 通过引起转移、血管形成和增值在肿瘤的进展中起关键作用。它在胰腺癌中的过表达与肿瘤晚期密切相关。Trabedersen（AP12009）是TGFβ-2 mRNA 的特异性磷硫酰反义寡核苷酸[53]。一项有33 人入组的Ⅱ期临床试验比较了trabedersen 两种给药方法来治疗晚期胰腺癌、恶性黑色素瘤或结直肠癌，这两种给药方法是trabedersen 作为第二、第四线治疗给药（第一种：用7 天，停7 天；第二种：用4 天，停10 天；共10 个疗程）。暂时的效果是令人鼓舞的，第一种给药方式中位胰腺癌中位OS 6.8 个月，1 例CR，治疗后存活了38个月。第二种给药方式中胰腺癌患者中位OS 13.2 个月，2 例存活，1 例初始治疗后稳定了14.8 个月，主要的不良反应时中度的血小板减少症，最大的3 级剂量限制的毒性反应是血小板减少症和皮疹[54]。
15 TNF 相关凋亡诱导配体
死亡受体配体，尤其是TNF 相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）在转化的细胞中选择性诱导凋亡有很大潜力。Conatumumab（AMG655）是与TRAIL受体2（TR-2/DR5）相结合抗原的抗体，在敏感肿瘤细胞中能够激活caspase 和诱导凋亡。一项Ⅰ期研究表明它耐受性好，没有严重不良反应[55]。一项Ⅰb 期研究评估了conatumumab联合吉西他滨在未曾治疗的晚期胰腺癌中的安全性和有效性。结果为：PR 33%，SD38%,中位PFS 5.3 个月，6 个月生存率76.2%，没有剂量限度的毒性反应[56]。这项研究的Ⅱ期试验是联合AMG655 或AMG479 与吉西他滨治疗转移性胰腺癌。
16 蛋白酶体抑制剂
蛋白体抑制剂如bortezomib 硼替佐米，carfilzomib 和NPI-0052 能够稳定p53 和Bcl-2家族的促凋亡成员，抑制能使NF-κB 活化的两个主要途径。蛋白酶体抑制剂可能干扰肿瘤和基质之间的相互作用，这种作用能激活NF-κB 和血管新生，同时蛋白酶体能使增加癌细胞对其他药物的敏感性[57]。蛋白酶体抑制剂MG132 能增加造血祖细胞激酶1，造血祖细胞激酶1 是一种肿瘤抑制基因，它能够促进p21 和p27 的产生和引起细胞周期停滞[58]。在胰腺Ⅱ期临床研究中，硼替佐米作为单一用药或与吉西他滨联合用药，效果较差，硼替佐米单药中位OS 2.5 个月，与吉西他滨联合 4.8 个月[59]。
17 潜在靶点
研究发现一系列蛋白和细胞成分在肿瘤生长过程中发挥着各种作用，它们是潜在的治疗靶点，可能是今后研究的焦点。表皮生长因子含有fibulin 样细胞外基质蛋白1 是最近新发现的fibulin 家族的一个成员，它能通过VEGF 引起的血管生成和抗凋亡机制在体内外试验中促进胰腺癌形成[60]。CTGF/CCN2 是CCN 家族一个蛋白，它通过激活Ras 突变在胰腺癌细胞中过表达。研究认为CCN2 能够保护细胞免受缺氧诱导的凋亡，在没有理想生长条件下为肿瘤细胞提供幸存的优势，同时能够促进肿瘤生长。
CEACAM6（CD66c）是CEA 家族中的一员，是胰腺癌中一个重要的肿瘤相关抗原。当CEACAM6 从细胞外基质分离后，其过表达抑制细胞分化和凋亡。以鼠单克隆抗CEACAM6 抗体为基础，人化的抗CEACAM6 单链抗体，具有细胞毒性，能抑制胰腺移植物模型的生长，。基于此，CEACAM6 是单克隆抗体疗法的一个潜在靶点[61]。
18 展望
常规化疗很难改善胰腺癌病人生存时间，使得寻找新的治疗策略迫在眉睫。新生的靶向药物由于成功的治疗了慢性白血病和乳腺癌、结肠癌，燃起胰腺癌治疗新的希望。尽管最近完成的有关晚期胰腺癌治疗的随机试验结果令人失望，但是这些努力没有白费。因为，这些研究不但为知识的交流提供了坚实的平台，而且为今后的继续深入研究奠定了基础。此外，对试验设计重新进行了评估，今后会聚焦于多中心或随机Ⅱ期临床试验，以最大程度降低大的随机试验开始之前的选择偏倚和充分利用巨大的资源。随着胰腺癌病因学研究的深入及分子生物学技术的发展，胰腺癌靶向治疗必将有更多新方法出现，其治疗效果也必将大大提高，为提高胰腺癌患者的预后及生存质量带来希望。
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