小研单病例随机对照设计与中医药临床
近年来，中医药行业内普遍认识到采用国际公认的方法和标准去重新认识中医药、评价中医药的疗效十分必要。目前国内中医药临床研究多采用多中心随机对照试验设计，一定程度上推动了中医药现代化的进程。
1. 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）设计在中医药研究的应用及存在问题
1.1 RCT 在中医研究中的应用现状
RCT 是临床评价药物有效性和安全性的常用有效方法。1948 年在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验肯定了链霉素治疗肺结核的疗效[1]。从这以后，随机对照试验开始逐渐被临床医生所接受，并成为临床试验设计的金标准。简单地说,RCT 就是随机地将病人分配到治疗组或对照组,比较两组间观察指标的差别。Byar 等[2]归纳出RCT的3 大优点:消除偏倚；平衡混杂因素；提高统计学检验的有效性。RCT 无疑是最令人信服的试验方法。
目前，RCT 设计已广泛应用于中医药的临床研究，李廷谦等[3]于1999 年对13 种中医、中西医结合核心杂志进行检索分析发现：在32939 篇核心杂志刊载的临床研究文章中，RCT3312 篇（10.05%）。其中以《中国中西医结合杂志》最多，共有RCT 1134 篇，占该杂志临床研究的24.24% 。
1.2 中医临床研究中RCT 存在问题
Tang 等[4]从100 种中医药杂志中随机抽样28 种进行手工检索(截至1997 年1 月1 日)，共检出RCT 2938 篇，显示出良好的发展态势。但对其质量进行评价发现，虽然RCT 发表呈上升趋势，但RCT 的方法学质量不高，文献仅15%采用盲法；样本含量少；阳性对照药无法保证有效性；意向治疗分析几乎未提及；普遍存在发表偏倚等。严重影响结果的真实性和可靠性。
此外，RCT 设计自身也存在局限性。临床试验以人为研究对象，很多时候由于客观原因及伦理道德因素，无法进行随机对照临床试验，而且由于随机对照试验入选条件严格，使得样本的代表性有了一定的限制，例如RCT 由于伦理等各方面的因素影响，通常都排除老年人参加临床试验，大多数Cochrane 评价发现关于老年医学临床问题的文献数量少，证据质量低，老年医学是一种缺乏证据指导的临床医学[5]。传统的医学关注的是一般人群发生了什么，而临床医生和他们的病人更加想知道个体的疾病将会有什么变化，以至于RCT 的结果不一定适合个体化的病人[6]。随机对照试验的结果只是评价一个群体的平均水平，只能对临床提供部分指导，无法满足临床医生每天的实践；RCT 更无法揭示单个病例中存在的特殊规律。
2. 中医临床以个体化诊疗为基础
中医学是以临床为基础的学科[7]。不断的临床诊疗实践和处方用药经验促成了中医学理论的形成和建立[8]，其最大特点是整体观念和辨证论治。
整体观念是指人和自然是统一的有机整体，人体本身也是一个有机的整体。中医辨证论治时除考虑患者的病情外，将患者所处的地理环境、气候特点、时间因素、体质因素、都作为遣方用药的参考。辨证论治就是一种典型的“个体化诊疗”方法。辨证论治个体化诊疗实践包含着中医学的学科精髓和实践方法论[9][10]。
个体化诊疗即突出个性化特征的临床诊断及其与之相应的个性化治疗。中医在诊治过程中将其重点放在对个性特征的辨析上[11]。人体个性特征是由于人体形体结构的状况、心理状况以及体质等因素所构成的，个性特征的不同是绝对的，因而决定了以具体证候为起点的辨证论治过程的个性化也是绝对的。
3. RCT 设计不能完全适应中医的临床研究
现代医学的特点之一是从经验医学走向循证医学，医学的发展就是不断循证的过程[12]。在临床研究与评价的实践中，西医更注重分析的还原论，而融合中国人文与东方科学于一体的传统中医则注重整体观。西医从形态结构入手认识生命现象，中医从功能状态入手阐述医学理论、指导医疗活动。两种不同的医学体系，其临床疗效评价方法虽然可以相互借鉴，但是这些方法往往又难以体现中医药的精髓。
在以“疾病”为中心的生物医学模式阶段，中医的个案研究因缺乏随机双盲对照和可重复性而难以得到理解和认可[13]。其主要问题在于中医药辨证论治原则强调治疗的个体化，使其缺乏标准化和普遍应用性，从而难以对中医药临床疗效作出客观、科学的评价。因此基于西医的RCT 设计并不能够完全适应以“人”为中心的中医药临床研究。建立符合中医个体诊疗自身规律和特点的临床疗效评价方法非常必要[14]。
4. 单病例随机对照设计方法为中医临床研究开拓了新思路
4.1 单病例随机对照研究的概念及临床应用
单病例随机对照试验(randomized controlled trials in individual patient; N-of-1)是以单个病例自身作为对照，评价某种药物与安慰剂或另一种药物比较的疗效，对单个病例进行双盲、随机、多次交叉的试验。观察病人对治疗以及干预措施的反应，从而优选对于单个患者来说两种治疗方法中最好的治疗措施。该方法使得患者能够积极参与其中[15、16]。N-of-1 是对传统RCT 方法的革新，专门针对单个患者进行设计，体现了以病人为中心的理念。这与中医的个体化诊疗方案不谋而合。
上个世纪，单病例研究首先应用于心理学领域，观察药物和行为干预措施的效果。近些年单病例随机对照设计在其它领域逐渐得到应用，国外陆续有学者运用单病例随机对照试验设计方法进行研究，例如：Kock 回肠造瘘术炎症的研究[17]、茶碱治疗不可逆的慢性气流受限[18]、非甾体抗炎药与扑热息痛治疗骨关节炎[19]、奎宁治疗骨骼肌痛性痉挛的有效性[20]、抗高血压药物疗效研究[21]、阿密曲替林治疗纤维组织炎[22]、糖尿病性神经病变的治疗研究23]、抗组胺剂治疗异位性皮炎[24]、布洛芬治疗久咳[25]、大蒜对控制高血压的效果[26]等等。
Guyatt Gordon[27]总结了其三年间进行的70 个单病例随机对照试验，认为此试验设计在临床实践中是有用的和可行的。Guyatt 及其合作者已将该试验应用于下列疾患：纤维织炎（肌风湿病，fibrositis）、慢性阻塞性肺疾病、重症肌无力、运动失调例如帕金森综合症、慢性疼痛、焦虑、失眠、非溃疡性结肠炎、哮喘、阿狄森氏病、冠心病、家族性地中海热、骨骼肌炎、耳源性眩晕症、精神病等[28]。
4.2 单病例随机对照设计的功能
①补充随机双盲对照试验。此试验设计仅需1 名试验对象。特别适用于少见病的治疗试验；②评价药物。使单个病人也有机会进入药物治疗试验，拓宽了药物的使用面，特别是对新药的早期评价和后效评价；③启发假设。在异质人群中发现对某药物治疗敏感的特殊人群亚组；④选择药物调整剂量，从多种药物中，选择对单个病人“最”有效的药物或选择某种药物的“最”适剂量[29]。
4.3 单病例随机对照设计的实施
N-of-1 的实施需要满足几个条件：一是需要取得受试者的同意，其愿意参加试验；二是对于待评价的干预措施来说，医生或病人应该对现有的治疗方案存在相当的质疑；三是待评价的药物应能够快速起效，并在停药后作用快速消失；最后对疾病来说，要求是非自愈性疾病，病情稳定，需要长期治疗者。
设计要求全部试验需在双盲条件下，遵循随机化的原则，在单个病人身上进行[30]。进行该试验设计的具体的实施方法如下：（1）临床医生和患者同意接受治疗，来检验这一治疗措施在减少或控制患者疾病的症状和体征方面的能力。（2）试验包括一个使用试验药物的观察期和一个使用对照药物的观察期。在试验过程中，受试者交替接受试验药与对照药。在每一轮试验开始时，采用随机的方法来确定是先接受试验药物还是对照药物，来确保每一个观察期有相同的机会接受两种治疗。（3）在每个观察期间及每轮试验间设有一段合理的药物洗脱期（Washout period），其目的是使前一阶段的作用不至于影响后一阶段。（4）病人和研究者共同商定符合病人自身情况的观察指标，通过记录病人日志和调查表，定量评估病人在每一阶段的症状，衡量效应指标，可用症状缓解，体征改善或有关实验室指标，并以治疗前后的动态变化值作为衡量效果依据。（5）试验将持续到病人和医师都能决定哪一种疗法更有效，直到干预措施的有效性被证实或者被驳倒才停止[31]。
单病例随机对照设计简单易行，较少引起伦理学问题。它只针对单个病例，易被病人接受，贴近于临床，因此实用性更强；采用随机双盲对照等方法，又具科学性。
应当指出的是，单病例随机对照设计也具有一定的局限性：病情的自然变化，环境、气候、心理因素也可能有较大变化等因素，可使基线不一、影响可比性；样本及数据较少，犯Ⅱ型错误(得出假阴性结论)的可能性增大。因此，实际工作中我们更提倡群体研究基础上的个体研究。
5 小结
单病例随机对照试验设计方法体现了现阶段“以病人为中心”的精髓，也充分体现了中医学的以人为本、因人制宜。它可以使用与患者密切相关的临床指标，如病死率、日常生活能力、生活质量等作为主要结局指标，而不仅是单纯的生物学指标来证明对个体病人确有疗效的治疗措施。
通过单病例随机对照临床试验的实施，取得充分严谨的证据表明中医药不仅能够有效改善临床症状、调整某些生物学指标，而且能有效改善远期预后指标；既顺应了现代医学模式的转变，又有利于显示中医药临床疗效的优势，进而客观地评价中医药的临床疗效。
N-of-1 是对传统RCT 方法和个案研究的革新，专门针对单个患者进行设计，作为一种科学的设计方法，很适于中医药临床观察。其设计、执行简单，随机化可避免主观性选择偏倚，双盲法可避免实施和测量偏倚，个例研究可避免因个体差异带来的机遇影响，所体现的科学性使其在进行RCT 有困难或还没有进行RCT 的情况下成为一种补充方法。
总之，单个病例随机对照设计既保持了中医特色，又能使个案研究上升到科学研究的高度，为中西医学的融通提供了一个切实可行的途径，它将使中医药临床研究具有科学性的同时，更具真实性和实用性。
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