两面针及其四种常见伪品的药理作用研究进展
0 引言
两面针是我国南方地区常用中药，现行《中华人民共和国药典》规定其为芸香科(Rutaceae)花椒属(Zanthoxylurn)木质藤本植物两面针(Zanthoxylum nitidum (Roxb.) DC.)的根，具有行气止痛、活血化瘀、祛风通络的功效[1]。目前，随着研究的深入，两面针显示出多种药理活性，临床用量日益增大；另外，以两面针为主要原料开发生产的药品和日用品亦日益增多。强大的市场需求致使两面针野生资源逐年减少，市售药材中出现了大量伪品，目前在全国出现的代用品、伪品多达十余种；因此迫切需要发掘两面针资源及其代用品，以缓解两面针资源短缺的压力，保护野生资源，同时对市场充斥的伪品进行鉴别厘清。本文通过对两面针及最为常见的四种伪品的药理作用进行概述，为规范两面针药材市场，指导临床合理用药提供依据。
1 两面针
在我国的传统医药开发应用中，两面针具有较悠久的药用历史。近年来，学者们对两面针的药理研究做了大量的工作，并已取得了一定的研究进。
1.1 镇痛作用
从两面针中提取得到的木脂素类化合物结晶-8(经鉴定为新棒状花椒酰胺，又名山椒素[2])对热板法所至小鼠的疼痛有明显的抑制作用，低剂量亦能抑制小鼠的扭体反应，镇痛机制可能与其降低脑内多巴胺(dopamine, DA)和外周组织5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)含量，提高疼痛小鼠中枢β-内啡肽的表达有关[3-4]。
1.2 抗胃溃疡作用
两面针能使乙醇性胃溃疡、应激性胃溃疡、幽门结扎性胃溃疡三种胃溃疡模型溃疡指数降低，对胃液量、游离酸、总酸度无明显影响，可降低胃液胃蛋白酶活性，使胃粘膜丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)含量降低，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性和一氧化氮(NO)含量升高，具有显著的抗溃疡作用[5]。
1.3 抗氧化作用
两面针水煎液、乙醇浸液、乙醇加水浸液均有不同程度的抗氧化作用，能抑制致炎大鼠体外全血化学发光；对由Fe2+-半胱氨酸诱发的肝匀浆脂质过氧化有抑制作用，对碱性连苯三酚体系产生的O-2 有清除作用[6]。
1.4 钙的拮抗剂
两面针碱可以明显抑制钙调素(calmodulin,CaM)依赖的环核苷酸磷酸二酯酶(cyclicnucleotide phosphodiesterase,PDE)的活性，且其与三氟啦嗪对CaM 的作用位点不同，有协同作用[7]，可能是CaM 的拮抗剂。
1.5 抗肿瘤作用
氯化两面针碱(nitidine chloride,NC)是从两面针的干燥根中提取的一种生物碱，是两面针中的主要活性成分。刘华钢等人对氯化两面针碱的抗癌活性及其机制进行了一系列的实验探讨，发现NC 可抑制人肝癌细胞株SMMC-7721[8]和人肾癌细胞株ketr-3 增殖[9]，促进肺癌SPC.A.1 细胞、舌癌Tea8113 细胞两种癌株凋亡[10]，降低人鼻咽癌细胞CNE1、人乳腺癌细胞MDA.MB-231 等9 种肿瘤细胞的存活率[11]，对小鼠S180 肉瘤[12]、小鼠腹水型H22 肝癌[13]和人胚肝细胞L-02[14]增殖有一定的抑制作用，对多药耐药KBV200 细胞具有抑制生长、促进凋亡和阻滞细胞周期的作用[15]，并且NC 体内外应用均具有明显的抗肿瘤作用[16]。
1.6 对心肌缺血再灌注的保护作用
用 NC 预处理心肌缺血再灌注大鼠能抑制心律失常的发生，抑制血浆心肌酶的升高，减少心肌细胞的凋亡，减轻心肌病理损伤，对缺血再灌注心肌有保护作用；其作用机制与增加再灌注心肌组织SOD 活力、减少膜脂质过氧化、稳定膜结构有关，也可能与钙拮抗剂样作用或增加冠脉流量有关[17]。
2 飞龙掌血
飞龙掌血(Toddalia asiatic (L.) Lam.)为芸香科植物，具有散瘀止血，祛风除湿，消肿解毒等功效，民间用其根或根皮的水煎剂及药酒治疗跌打损伤、风湿性关节炎及多种痛症、血症，外用治骨折、外伤出血及痈疖肿毒、毒蛇咬伤等[18]。
2.1 扩张血管，降低血压
飞龙掌血水提物飞龙一号(F01)可明显降低麻醉大鼠血压，其作用机制与抑制钙内流有关[19]。从F01 中进一步分离出其不溶于水的有效成分龙晶一号L01，能竞争性地阻断电压依赖性Ca2+内流，拮抗氯化钾和重酒石酸去甲肾上腺素所致大鼠主动脉环收缩，明显降低大鼠血压[20]；任先达 [21]等从飞龙掌血根皮的乙醇提取物中分离到的异茴芹香豆素亦具有心血管活性，45-405 μmol/L 可拮抗氯化钾和重酒石酸去甲肾上腺素所致大鼠主动脉环收缩。
2.2 抗心肌缺血作用
F01 对垂体后叶素、异丙肾上腺素或结扎冠状动脉前降支引起的大鼠心肌缺血均表现出明显的保护作用[22-24]。F01 还能显著减少急性缺血心肌的作功和耗氧，通过纠正心脏对氧的供需平衡失调，改善心脏收缩、舒张功能和泵血功能，从而发挥对缺血心肌的保护作用[25]。
2.3 抗炎镇痛作用
飞龙掌血能抑制由角叉莱胶及二甲苯所致小鼠耳肿胀、抑制琼脂所致小鼠足肿胀、抑制羧甲基纤维素钠所致白细胞游走；同时具有镇痛作用，能减少冰醋酸所致小鼠扭体反应的次数，延长小鼠舔后足潜伏期，提高小鼠的痛阈[26-29]。王顺祥[30]等发现飞龙掌血根皮部分镇痛作用最好。
2.4 抑菌作用
丁文[31]等研究发现，飞龙掌血乙醇提取物对枯草杆菌、痢疾杆菌和啤酒酵母菌3 种菌都有极显著的抑菌效果。
2.5 抗 A 型流感病毒作用
栗世铀等采用四唑氮化合物(methyl tetrazolium salt, MTS)测定流感病毒诱导细胞病变(cytopathogenic effect, CPE)方法鉴定了飞龙掌血体外抗流感病毒(A/PR/8/34H1N1)活性，并进一步用荧光定量聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)测试方法进行验证，结果表明飞龙掌血在MTS 方法和定量PCR 中均显示很强的H1N1 型流感病毒活性；药物作用时间实验显示飞龙掌血与病毒同时加入可获得最佳抗病毒效果，病毒感染前、后24h 内加入飞龙掌血仍然具有一定抗病毒作用[32]。
2.6 抗肿瘤活性
从飞龙掌血的根及根皮中分离得到的香豆素二聚体对癌症的化学疗法非常有用[33]。Murakami A 等也提出，香豆素衍生物Auraptene (AUR)对啮齿类动物的皮肤、舌、食道和结肠癌有疗效，是一种有前途的、结构新、疗效好的抗癌药物。并指出AUR 对于引起白细胞生物化学响应是一种有效的试剂，其作用机制以抑制与癌症发生相关的发炎为基础[34]。
3 竹叶椒
竹叶椒(Zanthoxylum Planispini Sieb. et Zucc.)富含挥发性成分，性辛、微苦，温。能祛风除湿，活血止痛。主治胃腹冷痛、胃肠功能紊乱、气管炎、蛔虫腹痛，风湿疼痛、跌打损伤、毒蛇咬伤等[35]。
3.1 增强小鼠免疫力作用
竹叶椒片剂为竹叶椒浸膏片[36]，有显著提高小鼠腹注巨噬细胞吞噬率与吞噬指数的作用；亦有显著提高小鼠外周血E-花环形成率的作用，表明竹叶椒片剂有提高小鼠非特异性细胞免疫力及T 细胞免疫力的作用[37]。
3.2 镇痛抗炎作用
竹叶椒片能明显减少小鼠扭体反应次数，提高小鼠对热刺激疼痛的耐力；明显抑制甲醛引起的亚急性炎症和小鼠腹腔毛细血管通透性，对二甲苯所致的耳壳肿胀也有明显抑制作用[38]。
3.3 抗菌作用
体内实验性治疗实验显示，竹叶椒可明显降低金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率[39]。体外抑菌实验发现，竹叶椒片对大肠杆菌有明显抑菌作用，对金黄色萄萄球菌有微弱抑菌作用，对枯草杆菌无抑制作用[37]。
3.4 治疗大鼠慢性盆腔炎作用
孙晓玮等报道，用竹叶椒片干预细菌性盆腔炎模型大鼠，可收到明显的治疗作用[40]。
3.5 抑制血小板活化因子活性
血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)是由多种炎症细胞和血小板产生和分泌的一种与炎症、心血管及呼吸系统疾病有关的内源性活性物质。潘竞先以PAF 引起的血小板聚集实验为指标，发现竹叶椒根和茎的二氯甲烷提取物有明显的PAF 抑制活性[41]。
4 刺异叶花椒
刺异叶花椒(Zanthoxylum dimorphophyllum var.spinifolium)为芸香科花椒属植物，其枝叶和种子入药。其性辛、涩，味平，具有止血，镇痛消肿，舒筋活血，燥湿杀虫, 治脚气的功效[42]。
4.1 抗肝纤维化作用
刺异叶花椒根的甲醇浸出物能显著抑制大鼠肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)细胞增殖，并抑制其合成细胞外基质(extracellular matrix, ECM)，促进ECM 降解，显示出其抗肝纤维化活性。其抗肝纤维化的活性成分为6-(3-甲基-2,3-丁二醇基)-7-乙酰氧基香豆素和6-(3-甲基-2,3-丁二醇基)-7-香豆素[43]。
4.2 止血作用
赵琦、张军武报道，高剂量刺异叶花椒水煎液可明显缩短小鼠出血时间和血浆复钙时间，表明其具有明显的止血作用[44]。
4.3 对血流动力学的作用
从刺异叶花椒中提取的生物碱铁屎米酮(canthin-6-one, Can)可对正常家兔心脏血流动力学产生积极的影响，能降低左室舒张末期压、收缩压、舒张压及平均动脉压，减慢心率，降低心肌耗氧量，对心肌的收缩性能有短时、较弱的抑制作用[45]。
4.4 对心肌缺血再灌注损伤的保护作用
Can 可显著降低缺血再灌性心律失常发生率，缩短心律失常持续时间，防止室颤的发生；Can 还能减少心肌MDA 含量，提高心肌超氧物歧化酶活性；减轻心肌细胞超微结构损伤[46]。
4.5 抗实验性心律失常作用
Can 可明显提高乌头碱致大鼠、哇巴因致豚鼠发生室性早博、室性心动过速、室颤的用量；降低大鼠缺血再灌性室性心律失常发生率，缩短心律失常持续时间，防止室颤的发生[47]。
5 花椒
药典规定花椒的药用部位是芸香科植物花椒(Zanthoxylum bungeanum Maxim.) 的干燥成熟果实，其味辛，性温，有小毒，归脾、胃、肾经，功能温中止痛，散寒除湿，杀虫解毒，常用于治疗脾胃虚寒症[48]。
5.1 除螨作用
花椒精油对皮质蠕形螨和毛囊蠕形螨均有明显的抑杀作用，且对前者的抑杀效果优于后者，但随稀释倍数的增加抑杀效果明显降低[49]。
5.2 局麻作用
孙洪范等观察了花椒挥发油和花椒水溶性物对蟾蜍离体坐骨神经冲动的阻滞作用，发现花椒挥发油和花椒水溶性物均有近似普鲁卡因的局麻作用[50]。
5.3 抗炎镇痛作用
花椒醚提物和水提物都能对抗乙酸提高的小鼠腹腔毛组血管通透性，减少乙酸引起的小鼠扭体反应次数，抑制二甲苯性小鼠耳壳肿胀和角叉菜胶性大鼠足跖肿胀，醚提物还能延长热痛反应潜伏期[51]。
5.4 抗腹泻作用
花椒醚提物能迅速而持久地对抗蓖麻油引起的小鼠腹泻，但不对抗番泻叶引起的小鼠腹泻；水提液的作用与醚提液完全相反，水提液还能抑制小鼠胃肠推进运动[51]。
5.5 抗癌细胞作用
花椒挥发油处理肺癌A549 细胞72h，可显著地抑制癌细胞增殖，导致亚凋亡峰的出现[52]；花椒挥发油亦有抗宫颈癌Caski 细胞作用[53]和体内外抗小鼠H22 肝癌细胞作用[54]，说明花椒挥发油可有效抑制癌细胞增殖并诱导细胞凋亡。
5.6 抑制小白鼠子宫平滑肌收缩
花椒挥发油可抑制子宫自律性收缩和氯化钙引起的子宫收缩而且具有剂量依赖性；对催产素诱导的依内钙性收缩和依外钙性收缩均有抑制作用[55]。
5.7 抗氧化活性
赵晨等使用二苯基苦基肼方法和脂质过氧化方法检测花椒挥发油的抗氧化活性，发现花椒挥发油有抗脂质过氧化活性和清除自由基活性，且抗脂质过氧化活性强于抗自由基活性[56]。
6 结论
两面针及其四种常见伪品植物名、功效、使用部位及民间应用情况总结于：两面针的镇痛实验是对其传统用法的验证，而其抗溃疡、抗氧化、钙拮抗作用、抗肿瘤以及对心肌缺血再灌注的保护作用则是近年来新的研究成果，尤其是氯化两面针碱显著的抗肿瘤作用已成为研究热点，具有极大的开发应用价值。
飞龙掌血是最为常见的两面针伪品，对心血管系统具有极其显著的药理活性，揭示了飞龙掌血在治疗心血管疾病方面有着新的前景。此外，飞龙掌血的抗流感和抗肿瘤活性提示该植物有着广阔的研究前景。
竹叶椒醇浸膏制剂竹叶椒片已在临床广泛使用，疗效显著。治疗女性生殖系统炎症的药物其抗炎作用常与免疫功能有关，竹叶椒有抗炎止痛作用，又有抗感染、增强免疫作用，这些结果为竹叶椒用于治疗女性生殖系统炎症提供了依据。
刺异叶花椒具有抗肝纤维化、止血、抗心律失常、保护心肌缺血再灌注损伤的作用，其抗肝纤维化作用在花椒属植物中较为少见，而且其抗肝纤维化活性成分为刺异叶花椒所特有，其他同属植物含量甚微，故有望将其开发成高效防治肝纤维化的新药。
花椒的果实入药历史悠久，药理活性广泛；但目前对花椒的研究和开发长期停留在食品、香料等行业中，在医药方面开发的制剂较少，因此含花椒的药品开发将有着巨大的潜力和深远的意义。
综上所述，在药理作用方面，四种伪品均与两面针有相同点，但是亦有显著差异，应注意区别。目前，仅两面针和花椒分别被中国药典收载为两面针和花椒，飞龙掌血、竹叶椒和刺异叶花椒在两面针药材市场常被充作两面针，这三种药用植物在民间均作为两面针使用，研究表明它们有各自独特的药理药效，日后可综合化学成分、药理作用、临床功效、资源的可获得等诸多因素，对它们进行深入、系统的研究，为开发新药资源，扩大用药品种提供依据。
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