海藻酸钠及其在药物制剂方面的应用
海藻酸钠(Sodium alginate，SAL)是一种从天然褐藻中提取的聚阴离子多糖(海藻酸)的钠盐。在药物制剂领域，SAL 常用作增稠剂、助悬剂和崩解剂，也可用作微囊化材料和细胞的抗寒保护剂，还具有降血糖、抗氧化、增强免疫活性等作用[1]。随着近几年来药剂学趋向于天然材料，海藻酸钠以其来自于海洋植物的一种天然多糖，具有有生物相容性好、毒性低和缓慢释放的优点[2-3]，在药剂学中的应用越来越广泛。本文主要就海藻酸钠的性质及其在药物制剂中的应用研究方面作一综述。
1 海藻酸钠的基本特性
1.1 基本性质
海藻酸钠又称藻酸钠、海草酸钠、褐藻胶，是从海带或海藻中提取的一种天然多糖类化合物，由古洛糖醛酸(G 段)与其立体异构体甘露糖醛酸(M 段)2 种结构单元以3 种方式(MM段、GG 段与MG 段)通过α(1-4)糖苷键链接而成的线性嵌段共聚物[4]。SAL 按聚合链长度，分低、中、高黏度三类。高、中、低黏度依次为500-1000mPas、200-500mPas、100-200mPas。SAL 吸湿性强，持水性能好，易溶于水，其粉末遇水变湿，微粒的水合作用使其表面具有黏性，然后微粒迅速黏合形成团块，再缓慢完全水化并溶解，形成黏性胶状溶液。不溶于乙醇和≥30%乙醇溶液，也不溶于酸(pH<3)、乙醚、氯仿等有机溶剂。1%SAL 水溶液的pH 值约为7.2。干燥SAL≤25℃密闭储存相对稳定，遇紫外光和热后不稳定，其溶液在pH 值为6-9 时稳定。高聚合度的SAL 稳定性不及低聚合度SAL。
1.2 缓释性质
SAL 是一种阴离子聚电解质多糖，在Ca2+，Sr2+，Ba2+等金属离子的引发下即能形成凝胶，其凝胶具有热不可逆性。与不同的金属离子交联时，海藻酸盐的凝胶化过程和形成的凝胶性质差异较大，并且海藻酸盐凝胶小球的物理性质依赖于其成分、连续结构以及聚合物分子大小。高G 型海藻酸盐生成的凝胶硬度大但易碎，高M 型海藻酸盐生成的凝胶则相反，柔韧性好但硬度小。调整两者的比例可生产出不同强度的凝胶。可以很好地将凝胶特性应用于药物缓释控释材料，以提高药物疗效。Akihiko 等[5]在研究相对分子质量较小模型药物时，结果显示M/G 值越大，释放速度越快。SAL 作为缓释制剂的骨架材料具有pH 敏感性。在偏酸性介质(即介质pH 值较小)条件下，海藻酸钠能形成难溶性凝胶骨架，药物在海藻酸钠难溶性凝胶骨架中的释药速度缓慢，酸性越强，释药速度越慢；当介质pH 值为中性逐渐至碱性时，海藻酸钠凝胶骨架的溶解速度加快，药物的释药速度明显加快，很难达到缓释效果。根据所需缓释效果来选择不同分子量SAL 或以不同比例混合；也可在骨架材料中混合释药性能相反的阳离子型化合物壳聚糖，使之在酸性和中性介质中均具有较好的缓释作用。
2 SAL 在药物制剂中的应用
2.1 片剂
在片剂中，SAL 常用作增稠剂、助悬剂和崩解剂。作黏合剂，以浓度3%-5%溶液使用；作速释片崩解剂，用量1%-5%。多以细粉状干法与药物混匀，制粒压片或装胶囊，也可粉末直接压。制粒压片可改善裂片现象，制片用量即使增加到1%以上或加大压力，崩解时间并不增加，优于明胶、淀粉[6]。蒋新国等[7]以盐酸普罗帕酮为模型药物，比较了海藻酸钠、脱乙酰壳多糖以及两者混合物骨架的缓释作用及释药特性。结果表明，海藻酸钠与脱乙酰壳多糖混合物的缓释作用最好，释药速度受递质的影响较大，当两者比例为1:1 或3:2 时，缓释片在人工胃液和人工肠液中的释药规律相近。以盐酸普罗帕酮(Propafenone hydrochlorode，PF)、盐酸地尔硫(Diltiazem hydrochlorode，DH)以及硝酸异山梨酸酯(Isos orbide dinitrate，ID)为模型药物，与5 种不同产地的海藻酸钠混合以制备缓释骨架片，释药的研究表明：海藻酸钠的分子量越大，释药速度越慢[8]。聂淑芳等[9]以海藻酸钠为亲水骨架材料，粉末直接压片制备长春西汀控释片，考察海藻酸钠用量及黏度，枸橼酸用量，释放介质离子强度和pH 值对药物体外释放行为的影响。结果以上因素对药物体外释放行为均有显著影响，值得注意的是，通过调节处方中枸橼酸的用量可以使药物的体外释放达到表观零级释药行为。
2.2 微球(微囊)
海藻酸钠是一种阴离子聚电解质多糖，能与带正电荷的高分子化合物如壳聚糖通过静电作用形成微囊。这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力。这类聚电解质复合物既可作为药物的释放载体，从而提高微囊的稳定性和载药量，又可调节药物释放度，以及加强海藻酸钠的pH 依赖性。其缓释原理为：当药物释放时，微囊最外层是沉淀出的壳聚糖外层，一般不含有被包封药物；中层是均匀分散有被包封药物的壳聚糖-海藻酸钠的复合膜；内芯是均匀分散有被包封药物的海藻酸钙芯料。在模拟胃液中释放时，壳聚糖外壳及中层复合膜中的部分壳聚糖溶解，其中复合膜中的部分壳聚糖不溶解是由于海藻酸盐的静电吸引作用造成。随着复合膜中部分壳聚糖的溶解，均匀分散其中的被包封药物也部分渗出被释放，而复合膜中不溶的海藻酸盐阻止了壳聚糖的进一步溶解以及被包封药物的释放。在模拟小肠液释放时，复合膜中的壳聚糖不溶，形成网状膜骨架结构，海藻酸及其钙盐通过膜慢慢渗出溶解，同时被包封药物也随之渗出溶解。按其性质可以分为缓释型、靶向型、漂浮型微球等。
2.2.1 缓释型
SAL 作为缓释制剂的骨架材料受介质具有pH 敏感性，当在胃液中以难溶性凝胶骨架存在，释放较慢；而在肠液中，其凝胶骨架不断溶蚀，释药速度加快。因而最常用于缓释制剂中。高春凤等[10]以壳聚糖和海藻酸钠为载体制备雷公藤多苷提取物缓释微球，发现将药物包裹在海藻酸钠壳聚糖微球内，避免了药物与胃黏膜直接接触，减轻药物的不良反应，同时达到缓释的效果。王心静等[11]采用静电液滴法制备利福平海藻酸钠微球，以3p87 处理全血药物浓度数据，计算药物动力学参数。结果口服利福平海藻酸钠微球和普通利福平药粉比较，Cmax 较小( P<0.05)，Tmax 较大( P<0.01)，AUC 较大( P<0.01)，利福平海藻酸钠微球消除慢，并能保持约36h 的有效杀菌浓度。熊富良等[12]用浸渍法制备黄连素的海藻酸钙凝胶小球，发现最佳工艺小球在 pH1.0 的介质中几乎不溶胀，2 个小时累积释放不到10%，而在模拟肠液pH7.4 环境中，6 个小时的累积释放达到70.14%，24h 累积释放达到98.21%。黄连素凝胶小球具有较好的控释效果，可以降低黄连素对胃部的刺激并可应用于黄连素对溃疡性结肠炎的治疗。江宇良等[13]采用改进的乳化凝胶法制备复合海藻酸钠-淀粉复合微球，实现药物缓控释，减少服药次数，降低药物的毒副作用，提高药物的稳定性和生物利用度。
2.2.2 靶向型
SAL 不仅具有缓释性，在普通SAL 微球中加入一些靶向性材料，还可以使其具有靶向性。颜秋平等[14]为了增强化疗药物靶向治疗肿瘤效果，减少毒副作用，采用微乳方法制备了负载阿霉素的磁性靶向药物微球。结果表明，这种阿霉素磁性纳米微球粒径小，分散性好，具有磁靶向功能，有望成为一种优良靶向肿瘤的药物载体。张闯年等[15]将具有肝靶向性分子甘草次酸(GA)偶联在具有生物相容性和生物可降解性的天然高分子海藻酸钠(ALG)上，合成了甘草次酸改性的海藻酸钠(GA-ALG)，制备了肝靶向载药纳米粒，并考察了GA-ALG 载药纳米粒的体外释药性能和对肝癌细胞的抑制作用。MTT 结果显示GA-ALG 载药纳米粒对7703 肝癌细胞的具有明显的杀伤作用。宋策等[16]通过半乳糖修饰纳米粒建立配体-受体生物特异性介导来实现肝主动靶向，制备了乳糖化修饰海藻酸钠-多聚赖氨酸纳米粒（Alg-LacPLLNP），结果发现给药30min 鼠体生物分布显示，Alg-Lac PLLNP 以肝为第一靶向器官。Finotelli 等[17]还使用海藻酸钠研制出了磁靶向纳米粒制剂，研究表明 Fe3+可以取代Na+进入载体骨架结构，使纳米粒具有磁靶向性，这为药物达到特定病灶部位提供了重要的前提。
2.2.3 漂浮型
在 SAL 微球中加入碳酸盐等发泡剂，可以使其成为一种漂浮型的缓释制剂。王贤明等[18]以阿维菌素(AVM)为囊芯材料，海藻酸钠(SA )为包埋材料，通过添加发泡剂的形式，在Ca2+的交联浴中制备了漂浮性SA 微球。漂浮性SA 微球具备较好的漂浮性能，5d 后的漂浮率达80%以上，可以较好的满足实际应用要求，药物释放较平缓，并无突释现象，缓释效果明显。肖莉等[19]以芦丁为模型药物，采用复凝聚法制备壳聚糖-海藻酸钠微囊，通过添加起泡剂将其制成胃内漂浮型微囊，结果该微囊具pH 值响应性，体外释放呈现S 型脉冲释放特征，随着起泡剂用量的增加，释放时滞可由3h 延长为6h。
2.3 纳米粒
纳米粒(nanoparticles，NP)主要由天然或合成的高分子材料组成，粒径在1-1000 nm 之间[20]。近年来，医药领域的纳米技术研究越来越广泛，其中纳米粒药物因粒径小、易吸收、体内分布靶向性好和制备便捷等特点而备受关注。SAL 因为生物相容性好、毒性低和缓慢释放的优点，可以改善一些药物在胃液中不稳定、消除较快、生物利用度低的缺点，常用于纳米粒制剂中。徐晖等[21]以胰岛素为模型药物，采用溶剂扩散法制备胰岛素海藻酸钠纳米粒，胰岛素海藻酸钠纳米粒的平均粒径416.4nm，Zeta 电位值(-92.6±1.8)mV，平均包封率(89.72±3.90)%；该纳米粒经呼吸道插入给药后，以皮下注射胰岛素溶液1ukg-1 为对照，其相对生物利用度达到61.64%，维持降血糖作用的时间明显延长。董宝军等[22]采用离子交联法制备海藻酸钠胰岛素纳米粒，采用灌胃给药，同样发现海藻酸钠胰岛素纳米粒具有一定的缓释功能，可降低糖尿病大鼠血糖水平。修梅红等[23]用异硫氰基荧光素(FITC)标记海藻酸纳米粒（sSAN）和负载维生素D3 的海藻酸纳米粒（sSAN-VD3），将两种标记好的纳米粒分别给予小鼠灌胃。结果经灌胃给药后在小鼠血清、肝、肾、肺中均检测到上述药物，而脾中没有检测到。张闯年[15]]对广谱抗癌药物阿霉素(DOX)进行包封，制备了肝靶向载药纳米粒。结果显示纳米粒具有较规则球形结构，其水合粒径为(214±11)nm，其缓释效果良好。宋策等[16]制备乳糖化修饰海藻酸钠-多聚赖氨酸纳米粒（Alg-Lac PLLNP）时发现，海藻酸钠-多聚赖氨酸纳米粒的制备与载体海藻酸钠的浓度及最佳凝聚剂氯化钙的浓度密切相关，且多聚赖氨酸和氯化钙加入海藻酸钠溶液的先后顺序对粒径的影响至关重要。
2.4 其他制剂
SAL 除了用于上述剂型外，在膜剂、脂质体、凝胶等制剂中也有应用。SAL 凝胶具有强大的生物粘附性，可用于局部创伤修复敷料、鼻腔及眼部给药制剂、口腔药膜中。马萍等[24]用SAL 作基质制成的替硝唑药膜放置在牙周袋内治疗牙周炎，疗效提高，避免了长期全身用药的不良反应。用SAL 和壳聚糖和制成的地尔硫舌下贴膜，其生物利用度是口服制剂的2 倍，且不同的配比能赋予贴膜不同的释药速率[25]。Hara 等[26]采用海藻酸钠、磷脂、氯化钙为主要处方成分制备的海藻酸钠脂质体，释药稳定，无突释，显示较好的体外释药行为，且受外界离子环境影响小。也有人将脂质体包裹一层SAL，以增加脂质体的稳定性。戴传云等[27]以牛血清蛋白(BSA)为模型蛋白药物，采用内部-凝胶化法制备多囊脂质体-海藻酸钠(MVLs-Alg)微球，发现所制备的微球明显提高了脂类的稳定性，可用于蛋白质类药物的输送。此外还有SAL 应用于眼部给药系统，给药后SAL 遇水迅速胶凝并吸附在眼睑周围，能够增加药物与眼部组织的接触面积，提高药物在眼部的黏附力减少药物有效成分在泪液作用下流失，明显延长药物的治疗时间，并且改善眼部给药的不适感，提高了患者的顺应性，为眼部给药新剂型的发展提供了新方法。
3 讨论
SAL 作为可降解的天然生物材料，凭借其具有良好的增稠性、成膜性、稳定性、絮凝性和螯合性, 以及良好的生物降解性和生物相容性优点，成为了药物制剂研究的热点之一。但是需要改进主要有以下几个方面：(1)目前国内生产的SAL 主要用于食品、造纸、材料学等其他学科，如何改善提取工艺以提高平均提取率及产品纯度、黏度，使其更好的应用于医药行业；(2)如何将SAL 与其他辅料(比如壳聚糖、多聚赖氨酸等)联合应用，以提高其载药量、其稳定性、缓释性；(3)如何将SAL 用于一些大分子蛋白类药物，以改善这类药物口服生物利用度低、消除快的缺点；(4)尽快建立和完善SAL 的药用质量标准，使其在医药行业中的应用更加合理和规范。近年来，天然化合物以其良好的生物相容性和生物可降解性越来越受到人们的重视，相信随着对SAL 的不断深入研究，其在药物制剂学科将会有广大的应用前景。
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