水飞蓟宾葡甲胺治疗酒精肝的作用机制
作者：赵子刚 作者单位：102400 北京市房山区中医医院
【关键词】 水飞蓟宾葡甲胺 酒精肝 作用机制
酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭，酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。水飞蓟宾葡甲胺（商品名：协力甘宝；湖南××药业有限公司生产）是水飞蓟种子中提取的活性成分水飞蓟宾与葡甲胺合成的化合物。据现代药理研究水飞蓟宾葡甲胺可直接清除自由基、对抗脂质过氧化、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，是经典的治疗肝损害药物。本文就此作一综述。
1 酒精肝的形成
1.1 酒精性肝病 饮酒后，乙醇在胃肠道很快被吸收，肝脏是乙醇代谢的唯一器官，90%的乙醇经过肝脏作用变为乙醛，乙醛再变成乙酸。酒精性肝病发生的机制可能有以下几个因素的参与［1］：（1）由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害，使还原型谷胱甘肽（GSH）减少，并增加胶原合成；（2）乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛（MDA）等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路；（3）在慢性酗酒者中，细胞色素P450 2E1能高度诱导ADH，P450 2E1能产生大量的OH-、O-2和H2O2等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化，在酒精所致的肝损害中P450 2E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源。
1.2 炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤 酒精可使肠道对内毒素的通透性升高，肠道内细菌产生的内毒素脂多糖（LPS）增高，导致内毒素血症。乙醇可导致kupffer细胞对LPS的反应增强，使重要的转录因子如NF kB活性增强，引起炎症因子的大量产生，包括肿瘤坏死因子α(TNF α)、胰岛素样生长因子1（1GF-1）、血小板衍生生长因子（PDGF）和白介素1（1L-1），促进纤维合成的细胞因子有白介素-6（1L-6）和转化生长因子β-1（TGFβ-1），同时kupffer细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、单核细胞炎性因子-1、2（MIP-1、2）和血栓素A。这些炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损害。
1.3 氧化激和脂质过氧化 氧化激是因为前氧化物和抗氧化剂之间失平衡造成，前氧化物产生过多，而拮抗作用的抗氧化剂不足以发挥其抗损伤作用，而导致需氧细胞损伤。前氧化物的主要来源是线粒体产生的反应性氧（ROS）。肝摄取脂肪酸过多，产生大量的ROS，可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，损伤线粒体并导致呼吸链功能障碍，从而产生更多的ROS，使脂质过氧化进一步增强，形成恶性循环［2］。另一个反应性氧化物产生的场所是微粒体，脂肪酸在微粒体氧化产生二羟基脂肪酸，进一步被过氧化物酶降解，抑制肝细胞凋亡，增加肝细胞对内毒素TNFα的易感性。
1.4 kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂多糖LPS对肝脏的损害 kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂多糖LPS受TNF α的调节，而kupffer细胞是TNF α产生的主要来源。一些能增加TNF α活性的因子，如白细胞介素1L-12、1L-18和干扰素等，通常加重肝脏损害。也有研究表明，LPS对肝脏的损害不是TNF α活性的增加，而是肝脏受LPS作用后对TNF α敏感性的增加［3］。kupffer细胞功能紊乱后则其吞噬功能异常，对炎症的局限化功能减退。内毒素不仅对肝脏细胞有直接毒性作用，更重要的是激活肝脏kupffer细胞，进而活化NF KB及其它转录因子，促进各种细胞因子和化学因子的转录、合成和释放，引起肝损伤。
2 水飞蓟宾葡甲胺治疗酒精肝作用机制
研究表明，水飞蓟宾葡甲胺具有下述多方面的药理学活性，这些效应均或多或少地阻抑了对肝纤维化损害发生的相应环节，从而在整体上产生比较好的疗效。
2.1 抗自由基活性、清除活性氧和对抗脂质过氧化 水飞蓟宾葡甲胺对于由CC14、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素（如Amanita phalleodes）造成的肝损害有保护作用，为抗氧化自由基活性物质，对抗HSC的激活，阻止kupffer细胞活化，抑制ECM的合成，其抗脂质过氧化作用已经被许多实验证实。1990年Lotteron等学者报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟宾葡甲胺能减少CC14代谢物引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶II（NADPH）单独引起的过氧化作用。Tasdup等［4］的研究发现，服用抗结核药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺）可引起肝损害，ALT、AST、AKP和BIL均升高，脂质过氧化反应和细胞色素P450 2E1活性增强，谷胱甘肽含量、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性下降，水飞蓟宾葡甲胺可以使以上目标得到恢复。Ramadan等使用水飞蓟宾葡甲胺治疗射线造成的肝损害，结果显示，由于水飞蓟宾葡甲胺的抗氧化性和清除自由基的作用而取得了良好的治疗效果。Masini等的研究显示水飞蓟宾葡甲胺对铁导致的氧化应激有明显的抑制作用。邓银泉等［5］研究发现水飞蓟宾葡甲胺不仅能改善NASH患者肝功能的损害，降低血脂水平，而且能显著降低血浆MAD含量，升高SOD、GSH Px活性，改善NASH患者的脂质过氧化状态，减轻或阻止NASH的进展。这些都表明水飞蓟宾葡甲胺为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂，其抗氧化作用在保护肝脏方面起到重要作用。
2.2 抑制一氧化氮的产生 一氧化氮又称血管内皮衍生性松弛因子，由单核巨噬细胞、内皮细胞等产生，在酒精肝病理状态下，一氧化氮产生过多，是引起高动力循环和低氧血症的主要介质，具有细胞作用，并使活化的单核巨噬细胞毒性增强，水飞蓟宾葡甲胺抑制活化kupffer细胞产生NO，进而使其对肝细胞的损害作用减弱。
2.3 降低磷脂酶活性 保护肝细胞膜在花生四烯酸代谢过程中，优先抑制5＇-脂氧化酶转变为白三烯（LTS），或通过环氧合酶转变为前列腺素（PG）和血栓素（TX）。LTS主要由活化的单核-巨噬细胞等产生，是强大的趋化因子，使白细胞趋附、聚集，能介导肝窦内皮细胞损伤、微血栓形成等。PGE2可扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环，对抗TXA2强烈收缩血管和促进血小板聚集，抑制T细胞毒反应和肿瘤坏死因子α（TNF α）的产生，提高细胞内CAMP水平，从而降低磷脂酶活性，保护肝细胞。
2.4 保护肝细胞 水飞蓟宾葡甲胺可通过抗脂质氧化反应维持细胞膜的流动性、保护肝细胞膜。阻断真菌毒素鬼笔毒环肽（phalloidine）和α amanitine等与肝细胞膜上特异受体的结合，抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜转运，中断其肠肝循环。吴东方等［6］研究显示水飞蓟宾葡甲胺能调节肝微粒体膜流动性，使膜流动性处于合适的运动状态。一方面，通过恢复膜脂质浅层流动性增加膜屏障作用，减少脂质过氧化物等毒性物质进入膜内对细胞造成损伤。
2.5 促进肝细胞修复、再生 水飞蓟宾葡甲胺进入肝细胞后可与雌二醇受体结合并使之激活，活化的受体则可增强肝细胞核内RNA聚合酶I的活性，使核糖体RNA（rRNA）转录增强，胞浆内核糖体数目增多，促进酶及结构蛋白等的合成，并间接促进细胞DNA的合成，有利于肝细胞的修复、再生。
2.6 免疫调节作用 对酒精性肝病的研究表明，乙醇代谢过程中产生的乙醛加合物可以作为外来抗原刺激机体的免疫系统，使体内细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）等数目增多、活性增高，使肝细胞的免疫性损害加重。应用水飞蓟宾葡甲胺治疗后，血中CTL和NK细胞数目及活性下降，因此推测该药还具有相应的免疫调节功能。
综上所述，水飞蓟宾葡甲胺具有广泛的药理学效应，是目前治疗酒精性肝病的一个比较理想的药物，而且它还具有不良反应少、患者耐受好的特点。由于各种病因引起的肝损害的病理生理过程有不同程度的相似之处，因此水飞蓟宾葡甲胺也可以用于治疗病毒性肝炎、肝纤维化，以及药物、有机化学物质及其他中毒代谢性肝损害，但是，要积极结合病因治疗才能更好地发挥水飞蓟宾葡甲胺的临床疗效。
【参考文献】
1 吴勤，成军，李莉.酒精性脂肪肝的研究.世界华人消化杂志，2002，10（9）：1037～1038.
2 Sanyal AJ, Campbell-Sergeant C, Mirshahi F, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gasteroenterology,2001,120(5):1183～1192.
3 Wtanabe N, Miura S,Zeik S, et al. Hepatoceller oxidative DNA injury induced by macrophage derived nitric oxide. Free Padic Biol Med,2001,30(9):1019～1028.
4 Tasdup D. Biochemical manifestations of anti tuberculosis drugs induced hepatotoxicity. Pharmacol Res,2002,45(6):447～454.
5 邓银泉，范小芬.水飞蓟素治疗非酒精性肝炎的临床观察.中国中药杂志，2005，30（13）：1044～1045.
6 吴东方，彭仁秀.水飞蓟素对小鼠肝细胞微粒体及线粒体膜流动性的影响.中国中药杂志，2003，28（9）：871～872.