抗痨药所致肝损伤的发生机制和防治研究进展

作者：杨淑艳，钟秀宏，沈楠，王爽，温娜 作者单位：吉林医药学院，吉林 吉林 132013

　　【摘要】 　　抗痨药所致肝损伤是结核患者停止治疗最常见原因之一，弄清其损伤机制，采取相应的针对措施对防治肝损伤具有重要意义。本文通过查阅有关文献资料，总结其发生机制及防治研究现状，为抗痨药所致肝损伤的研究提供参考。

　　【关键词】 抗痨药;肝损伤;机制;防治

　　抗痨药所致肝损伤很常见,也是结核病人停止化疗最常见的原因之一,近年来，抗痨药所致肝损伤已位居药源性肝损伤的首位[1]。本文就抗痨药所致肝损伤的发生机制及防治现状作一综述，为其研究提供参考。

　　1 抗痨药所致肝损伤的发生机制

　　1.1 毒性代谢产物所致

　　毒性代谢产物所致的肝损伤主要是通过药物本身或其代谢产物直接或间接导致肝细胞损伤，此种肝损伤的发生与用药剂量密切相关。属于这类药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫异菸胺等。直接损伤是药物或其代谢产物直接造成肝细胞的变性、坏死。如异烟肼进入肝细胞后在N乙酰基转移酶的催化下生成乙酰化异烟肼,后者在肝内进一步水解为乙酰肼和异烟酸，乙酰肼一部分继续水解为联胺，另一部分被乙酰化转变为二乙酰肼。联胺对肝脏有毒性作用，可与肝细胞发生脂质过氧化反应，造成肝细胞变性、坏死。乙酰肼在乙酰化过程中有部分可在肝细胞内的细胞色素P450代谢酶催化下被氧化，产生一些具有强氧化活性的代谢产物，与肝细胞内的大分子或肝内谷胱甘肽共价结合，破坏肝细胞。间接损伤是药物或其代谢产物干扰或阻断了肝细胞内的某些代谢途径或影响肝内胆汁的排泄，从而引起肝细胞损伤或胆汁排泄障碍。如利福平主要经胆汁排泄，它主要干扰胆红素和葡萄糖醛酸结合和排泄，从而导致血中胆红素增高，引起黄疸。吡嗪酰胺通过影响肝细胞的蛋白质合成环节，使肝细胞膜和细胞器受损，导致肝细胞变性、坏死。药物间的相互作用，影响药物代谢的过程，造成肝细胞损伤。如利福平系肝药酶诱导剂，在肝中可诱导P450代谢酶的活性，使异烟肼代谢加快，产生的联胺和异烟肼的活性中间产物增加，从而加重肝脏的损害等。抗痨药所致肝损伤存在着相互联系，同一种药物可通过不同机制诱导肝损伤，不同药物又可通过相同机制诱导肝损伤，不能截然分开，抗痨药的联合应用可能加重肝毒性反应，或药物之间的相互作用影响肝脏，其中药物之间的相互作用不容忽视[26]。

　　1.2 免疫反应所致

　　免疫反应所致的肝损伤主要为药物过敏及特异质反应，此种肝损伤的发生与用药剂量无密切关系。有小剂量异烟肼、吡嗪酰胺、利福平引起肝损伤的报道，如乙酰转移酶2的慢性乙酰化状态，细胞色素P4502E1的基因多态性等都是抗痨药物引起的肝损害的易患因素。肝内胆汁淤积的免疫学研究提示，药物性肝内胆汁淤滞是由一种名为胆汁淤滞因子的活性淋巴因子所诱导，它参与免疫性肝损伤，可使含有微丝的胆汁排泄系统结构发生障碍，而利福平可引起多种类型的超敏反应，其中Ⅳ型超敏反应可导致肝细胞损伤。在大剂量间歇用药的病例中，大多数在血清中可检测到利福平抗体[78]。

　　2 抗痨药所致肝损伤的防治研究

　　2.1 临床研究

　　杨玲[9]采用硫普罗宁治疗抗结核治疗引起的肝损害病人42例，观察其对抗结核药物中毒性肝炎的恢复功能上有明显效果，它能清除自由基，保护肝细胞内线粒体结构，合成三磷酸腺苷，而改善其功能，促进肝细胞再生。朱文莲[10]应用联苯双酯预防抗结核药物引起的肝损害68例,效果较好，能明显降低血清转氨酶,减轻肝组织炎症反应,促进肝细胞再生。葛近峰[11]观察齐墩果酸在预防抗结核药物肝损害88例，结果齐墩果酸可有效地预防抗结核药物对肝脏的损害，减轻肝细胞的变性、坏死以及肝组织的炎症反应和纤维化过程,促进肝细胞再生,加速坏死组织的修复。傅祖红[12]应用甘草酸二胺注射液治疗抗结核药物所致肝损害100例，结果甘草酸二胺注射液对抗结核药物所致肝损害具有保护作用，具有较强的解毒、促进胆红素代谢作用。通过抑制磷酸酯酶A2活性和前列腺素E2形成而起到抗炎作用,并可使肝细胞内糖原及核糖核酸恢复正常,肝内甘油含量减少,使肝细胞脂肪变性、坏死减少,从而稳定肝细胞作用。郝小萍[13]应用护肝片预防抗结核药物对肝损害51例，结果护肝片对预防抗结核药物造成的肝损害有较好作用，其机制与护肝片具有疏肝解郁、清热养肝、利湿解毒作用有关。张长青[14]观察还原型谷胱甘肽对抗结核药物所致肝损害30例，结果还原型谷胱甘肽对抗结核药物所致肝损害具有明显的保护作用，它可对抗多种物质对细胞的毒性作用有关。李英等[15]应用水飞蓟宾葡甲胺片治疗抗结核药物所致肝损害78例，结果水飞蓟宾葡甲胺片对治疗抗结核药物所致的轻、中度肝损害疗效显著，它能保护肝细胞膜，对某些肝细胞器能起保护和促生功效。何连福等[16]应用螺旋藻预防抗结核药物引起肝损害168例，临床观察有良好效果，与螺旋藻能促进细胞新陈代谢、增强机体免疫力等功效有关。许云亚[17]应用丹参注射液治疗抗结核药肝损伤37例，丹参治疗抗痨药物性肝损害,降酶效果迅速,疗效显著。

　　2.2 实验研究

　　钱妍等[18]观察番茄红素对异烟肼和利福平合用致大鼠肝损伤的保护作用，并探讨其作用机制，结果番茄红素对异烟肼和利福平合用所致的大鼠肝损伤具有保护作用,其作用机制可能与番茄红素的抗脂质过氧化作用有关。欧阳建军等[19]观察月华胶囊对异烟肼、利福平、吡嗪酰胺合用致大鼠肝损伤的影响，并探讨其作用机制，结果月华胶囊对INH、RFP、PZA合用所致的大鼠肝损伤具有保护作用，其作用机制可能与其抗脂质过氧化作用有关。薛洪源等[20]观察阿魏酸钠对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用，结果阿魏酸钠对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用与保护肝细胞膜、抑制脂质过氧化反应、清除自由基、降低利福平诱导的细胞色素P450酶系统有关。薛洪源等[21]观察黄芩苷对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用，结果黄芩苷对两药合用肝毒性具有保护作用，与清除自由基、抑制肝细胞膜的脂质过氧化反应有关,而且还与抑制细胞色素P4502E1活性有关。薛洪源等[22]观察水飞蓟宾胶囊对异烟肼与利福平合用致肝损伤小鼠的保护作用，结果它对异烟肼与利福平合用所致肝毒性具有保护作用，与其稳定肝细胞膜、抑制脂质过氧化反应、清除自由基、抑制药物代谢酶有关。张志华等[23]研究柑橘素对异烟肼和利福平导致肝毒性增加的防治作用及CYP 3A4在其中的作用机制，结果异烟肼和利福平合用对人肝细胞具有细胞毒性作用,柑橘素可以通过抑制其升高CYP 3A4活性作用而减轻肝细胞的损伤。

　　3 结 语

　　抗痨药所致肝损伤的发生机制非常复杂，其中仍有许多问题尚需探讨研究。抗痨药所致肝损伤的防治在实验室研究方面报道较少，虽然目前在临床上有许多防治方法，但临床研究的病例样本数偏少，缺乏大样本、系统性研究，其研究结果有时很难令人信服，因此，有待进一步进行实验室和临床的观察和验证。中药较西药的毒副作用较少，因此研究中药对抗痨药所致肝损伤的防治具有良好的应用价值和广阔的发展前景。

　　【参考文献】

　　[1]程书权.抗结核药物致肝损害172例临床分析研究[J].中华肝脏病学,2004,12(9):571572.

　　[2]方毅敏,陈志成,潘四珍.异烟肼利福平吡嗪酰胺对结核病患者肝功能的影响[J].实用医学杂志,1997，13(9):609610.

　　[3]曲延文，郭 颖，赵桂东，等.抗结核药所致肝损害发生机制及防治[J].中国防痨杂志,2001,23(1):5657.

　　[4]谭永康.药物性肝病[J].中国防痨杂志,2002,24(1):4143.

　　[5]陈 琳，贾战生，傅恩清，等.两种抗结核化疗方案对肺结核患者肝功能影响的比较[J].第四军医大学学报,2002,23(13):12281230.

　　[6]蔡雄茂.氧氟沙星治疗肺结核合并肝损14例疗效分析[J].中国防痨杂志,1996,18(4):174.

　　[7]陈成伟，缪晓辉.细胞色素P450遗传多态性与药物性肝病[J].肝脏，2002,7(4):263264.

　　[8]支杰华,朱 萱.药物性肝病发病机制的研究进展[J].中国实用内科杂志,2006,26(10):793795.

　　[9]杨玲，张迎福.硫普罗宁治疗抗结核化疗所致肝损害的临床应用[J].山西医药杂志,2003,32(6):575.

　　[10]朱文莲.联苯双酯预防抗结核药物引起肝损害的临床观察[J].中原医刊,2004,31(1):46.

　　[11]葛近峰.齐墩果酸预防抗结核药物肝损害88例临床观察[J].重庆医学,2002,31(5):426.

　　[12]傅祖红,姚行齐,胡振红,等.甘草酸二胺注射液治疗抗结核药物性肝损害的疗效观察[J].中国医院药学杂志，2003，23(12):749.

　　[13]郝小萍.护肝片预防抗结核药物对肝损害的临床观察[J].实用医学杂志，2003,19(7):786787.

　　[14]张长青.还原型谷胱甘肽对药物性肝损害保护作用的观察[J].医药论坛杂志,2003,24(13):5.

　　[15]李 英,梁志勇,胡阳君.水飞蓟宾葡甲胺片对治疗抗结核药物所致肝损害的疗效分析[J].国际医药卫生导报,2004,10(16):166.

　　[16]何连福,刘亮平,吴世林.螺旋藻预防抗结核药物引起肝损害的临床观察[J].中国防痨杂志,2000,22(4):225.

　　[17]许亚云.丹参注射液治疗抗结核药肝损伤37例[J].云南中医中药杂志,2001,22(4):2829.

　　[18]钱 妍,魏 来,赵春景.番茄红素对异烟肼和利福平致大鼠肝损伤的保护作用[J].中国药理学通报,2007,23(9):12461249.

　　[19]欧阳建军,星海霞.月华胶囊对大鼠抗痨药物肝损害脂质过氧化的影响[J].湖南中医药大学学报,2008,28(4):3234.

　　[20]薛洪源,侯艳宁,刘会臣,等.阿魏酸钠对异烟肼和利福平肝损害小鼠的保护作用[J].中国医院药学杂志,2003,23(10):584586.

　　[21]薛洪源,侯艳宁,刘会臣，等.黄芩苷对异烟肼和利福平肝损害小鼠的保护作用[J].解放军药学学报,2003,19(6):414417.

　　[22]薛洪源,侯艳宁,刘会臣，等.水飞蓟宾胶囊对异烟肼和利福平肝损害小鼠的保护作用[J].中成药,2003,25(4):307310.

　　[23]张志华,吴红海,薛 改，等.柑桔素抑制CYP450 3A4活性并减轻异烟肼和利福平合用的肝细胞毒性[J].中国药理学通报,2009,25(12):16191622.