每周奥沙利铂或顺铂同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的随机对照研究

　　【摘要】 目的 研究奥沙利铂或顺铂与放疗同步进行治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效和毒副反应。方法 76例局部晚期鼻咽癌随机分成2组：奥沙利铂治疗组39例，顺铂对照组37例。2组均接受常规放射治疗。化疗方案：奥沙利铂治疗组70 mg/m2，顺铂对照组30 mg/m2，均为每周静滴1次。结果 奥沙利铂治疗组和顺铂对照组鼻咽肿瘤及颈部淋巴结完全消退率无显著性差异(P>0.05)。中位随访24个月后，2年无转移生存率奥沙利铂组为89.74%，顺铂组为91.89%;2年无复发生存率奥沙利铂组为92.31%，顺铂组为94.59%;无转移生存率及无复发生存率以顺铂组稍高，但与奥沙利铂组相比差异无显著性(P>0.05)。Ⅲ、Ⅳ级恶心呕吐发生率以顺铂组显著(P<0.05);外周神经毒性以奥沙利铂组显著(P<0.05)，但均为Ⅰ、Ⅱ级。其余毒副反应以顺铂组稍高，但无统计学意义(P>0.05)。结论 奥沙利铂同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌疗效与顺铂相似，奥沙利铂胃肠道反应发生率低，患者更易耐受。

　　【关键词】 局部晚期鼻咽癌;同期放化疗;奥沙利铂;顺铂

　　A randomized clinical control study on weekly concurrent chemoradiotherapy

　　with oxaliplatin or cisplatin in the treatment of loco-regional

　　advanced nasopharyngeal carcinoma

　　HUANG Haixin, HUANG Dongning, CHEN Shaojun, LI Guisheng

　　(Department of Oncology, The Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Liuzhou, Guangxi 545005, China)

　　Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy and adverse reactions of concurrent chemoradiotherapy with oxaliplatin or cisplatin in the treatment of loco-regional advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC). Methods From Mar. 2003 to Feb. 2006, 76 patients with loco-regional advanced NPC were randomized into the oxaliplatin group (treatment group, 39 patients) and the cisplatin group (control group, 37 patients). Routine radiotherapy was administered in both groups. Chemo-regimen: weekly intravenous dripping of oxaliplatin 70 mg/m2 and cisplatin 30 mg/mg2 was respectively given in the treatment group and the control group; radiotherapy regimen: a dosage of 70-74 Gy for the loci of nasopharyngeal carcinoma, a dosage of 60-68 Gy for the cervical lymphatic nodes and a prophylactic dose of 50 Gy for the neck. Results There was no significant difference in the complete response rate of the nasopharyngeal and cervical nodal metastasis between the two groups (P>0.05). After a median follow-up of 24 months, the 2-year metastasis-free survival (MFS) rate was 89.74% for the oxaliplatin group versus 91.89% for the cisplatin group (P>0.05). The 2-year relapse-free survival (RFS) rate was 92.31% for the oxaliplatin group versus 94.59% for the cisplatin group (P>0.05). The incidences of nausea and vomiting of grade Ⅲ/Ⅳ were significantly higher in the cisplatin group than in the oxgliplatin group (P>0.05). Peripheral neuro-toxicity (grade Ⅰ or Ⅱ) was more evident in the oxgliplatin group than in cisplatin group (P>0.05). The incidence of other adverse reactions in the cisplatin group were slightly higher than in the oxaliplatin group but the differences had no statistical significance (P>0.05). Conclusion Oxaliplatin is similar to cisplatin in the treatment of concurrent chemoradiotherapy (P>0.05), while oxaliplatin has lower incidence of adverse reactions in the gastrointestinal tract and is hence better tolerated in the patients.

　　Key words: loco-regional advanced nasopharyngeal; concurrent chemoradiotherapy; oxaliplatin; cisplatin

　　鼻咽癌是中国南方常见的恶性肿瘤之一，放射治疗是其主要治疗方法，但局部晚期鼻咽癌单纯放射治疗效果欠佳，其5年生存率约10%～40%，放疗失败的原因主要是局部复发和远处转移，目前研究认为，同期放化疗是提高疗效的有效途径。传统的化疗方案以含顺铂(Cisplatin,DDP)为基础，由于顺铂的肾毒性及消化道反应限制了部分患者的应用，因此有必要寻找最佳的放化疗联合方式及有效低毒的化疗药物。奥沙利铂(Oxalpine,L-OHP)是新一代铂类化疗药物，与顺铂相比，胃肠道反应、肾毒性轻，且治疗头颈癌同样有效。我科自2003年3月—2006年2月对76例局部晚期鼻咽癌患者采用每周奥沙利铂或顺铂治疗同期联合放疗的随机对照研究，现将结果报告如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 资料 全组76例，均为经病理证实为鳞癌的初治鼻咽癌患者，均有可评价的肿瘤病灶，临床分期为Ⅲ～Ⅳa期(92分期)，KPS≥70，WBC>4.0×109/L，Pt≥100×109/L，肝肾功能正常，患者签知情同意书，采用抽签法随机分成奥沙利铂+放疗组(治疗组)和顺铂+放疗组(对照组)。治疗组39例，男28例，女11例，年龄20～65岁，中位年龄47岁，其中Ⅲ期29例，Ⅳa期10例，有颈部淋巴结转移31例。对照组37例，男29例，女8例，年龄19～63岁，中位年龄45岁，其中Ⅲ期28例，Ⅳa期9例，有颈部淋巴结转移30例。2组患者一般资料差异无显著性，具有可比性。

　　1.2 治疗方法 治疗组予L-OHP(商品名：艾恒，江苏恒瑞医药公司生产)70 mg/m2，对照组予DDP 30 mg/m2，均为每周静脉滴注1次，注射与放射治疗同一天开始，每次化疗前均常规予5-羟色胺受体阻断剂止吐。2组放疗均按常规进行，放疗采用直线加速器(6～8 MV的X线)和8～15 MeV的β线治疗。照射野的设计：根据患者临床和CT、MR扫描所示的肿瘤范围，采用低溶点铅挡块不规则野。照射方法及剂量：常规分割2 Gy/次，每天1次，每周5次，原发灶总剂量70～74 Gy(颅底破坏者以颅底野剂量10 Gy)，颈部淋巴结转移灶根治剂量为60～68 Gy，颈预防剂量为50 Gy。

　　1.3 疗效评价标准 采用间接鼻咽镜、纤维鼻咽镜、CT、MR和B超，按WHO标准评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)，总有效率(RR)为CR+PR的百分比。毒副反应分级标准参考WHO化疗毒性反应分级标准分为0～Ⅳ度。放射治疗引起的放射性皮炎、口腔咽喉急性黏膜炎按RTOG标准评价。

　　1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件,组间数据比较采用t检验或χ2检验,采用Kaplan-Merier法计算生存率。

　　2 结 果

　　2.1 近期疗效 2组患者均完成了计划剂量的放疗和化疗。放疗至50 Gy时，治疗组鼻咽部肿瘤完全消退率为79.5%(31/39)，对照组为78.4%(29/37);治疗组颈部淋巴结完全消退率为74.2%(23/31)，对照组为73.3%(22/30)。放疗后3个月，治疗组鼻咽肿瘤完全消退率为92.3%(36/39)，对照组为94.6%(35/37);治疗组颈部淋巴结完全消退率为93.5%(29/31),对照组为96.7%(29/30)。各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

　　2.2 远期疗效 2组均无失访病例，随访率100%，中位随访24个月后，2年无转移生存率奥沙利铂组为89.74%(35/39)，顺铂组为91.89%(34/37)。2年无复发生存率奥沙利铂组为92.31%(36/39)，顺铂组为94.59%(35/37)。奥沙利铂组和顺铂组在无转移生存率和无复发生存率方面差异均无显著性(P>0.05)。

　　2.3 毒副反应 见表1。表1 2组毒副反应比较

　　两组常见毒副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、口腔黏膜炎和皮肤反应，多为Ⅰ、Ⅱ度。治疗组和对照组Ⅲ度以上白细胞下降发生率分别为10.26%(4/39)和13.51%(5/37)(P>0.05);Ⅲ度以上皮肤反应发生率分别为28.2%(11/39)和32.4%(12/37)(P>0.05)。治疗组Ⅲ度以上胃肠道反应发生率为20.5%(8/39)，显著低于对照组的45.9%(17/37)，差异有统计学意义(P<0.05);而治疗组外周神经毒性的发生率为30.8%(12/39)， 显著高于对照组的10.8%(4/37)，差异有统计学意义(P<0.05);但均为Ⅰ、Ⅱ级。肝功能损害2组差异无显著性(P>0.05)。

　　3 讨 论

　　鼻咽癌的临床与生物学行为特点导致其不易被早期发现，患者就诊时往往已为中晚期。目前标准的治疗模式为同步放化疗，研究认为同期放化疗有较为独特的优点，除了直接杀死肿瘤细胞外，还有潜在的放疗协同作用。大宗病例的Meta分析已证实了同步放化疗在生存率方面的优势，如Ma等[1]对6个随机临床研究行Meta分析显示同期化疗加放疗较单纯放疗提高了局部晚期鼻咽癌的生存率。2004年ASCO会议上报道的一个涉及面更广的综合分析[2]，共收集78个随机分组9279例，研究表明同步放化疗可提高5年无病生存率，拟然比OR为0.68。在这两个Meta分析中，以铂类为基础的同步化疗效果最显著。有很多研究结果证明，DDP具有独特的放疗增敏作用，在以往的同期放化疗的研究中，大部分的化疗方案以顺铂为主[3-4]，但其胃肠道反应大，骨髓抑制较重，放疗毒性反应增加，患者的耐受性差，因此研究更为适合的放化疗联合方式和有效及耐受性好的化疗方案及药物显得尤为必要。

　　奥沙利铂是第3代铂类化疗药，与顺铂相比有更广谱的抗癌活性且无交叉耐药性，其毒副反应主要是神经毒性，且多为可逆性，骨髓抑制轻，无肾毒性，胃肠道反应小，无需水化。Zhang等[5]报道了奥沙利铂同步放化疗的一个Ⅲ期临床研究，2年总生存率同步放化疗组为100%，单放对照组为77%(P=0.01);2年无远处转移生存率同步放化疗组为92%，对照组为80%(P=0.02);2年无复发生存率同步放化疗组为96%，对照组为83%(P=0.02)。彭培建等[6]再次报道了放射治疗同期合并每周奥沙利铂治疗局部晚期鼻咽部的Ⅱ期临床研究,表明该方法患者耐受性好。在本组资料中，我们采用奥沙利铂与顺铂对照治疗76例局部晚期鼻咽癌患者，结果发现在放疗50 Gy及放疗后3个月，两组鼻咽部病灶及颈部淋巴结转移灶消退率相似，都取得了令人满意的效果，分析原因我们考虑：奥沙利铂与顺铂对鼻咽癌的放射治疗具有同样的增敏效果，两者的主要毒副反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应、口腔黏膜炎及皮肤反应，但多为Ⅰ、Ⅱ度，经对症治疗均能按计划完成治疗，但奥沙利铂组的胃肠道反应显著低于顺铂组，这在临床上是患者更乐于接受的一个主要因素，当然奥沙利铂组的外周神经毒性较顺铂组明显，这是奥沙利铂的剂量限制性毒性，在我们研究中发现这种神经毒性较轻，且都是可逆性，不影响患者的治疗和生存质量。

　　综上所述，我们发现每周奥沙利铂或顺铂同期联合放疗治疗局部晚期鼻咽癌具有同样确切的疗效，患者耐受性好，但奥沙利铂胃肠道反应比顺铂轻，患者更乐于接受，这在临床中值得进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1] Ma BB, Chan AT. Recent perspectives in the role of chemotherapy in the management of advanced nasopharyngeal carcinoma[J]. Cancer,2005,103(1):22-31.

　　[2] Thephamongkhol K, Zhou J, Browman G,et al. Chemo-radiotherapy versus radiotherapy alone for nasopharyngeal carcinoma: Ameta-analysis of 78 randomized controlled trials (RCTs) from English and non-English databases [J].J Clin Oncol, 2004,22(14S):5522.

　　[3] Lee AW, Lau WH, Tung SY, et al. Prospective randomized study on therapeutic gain achieved by addition of chemotherapy for T1-4N2-3M0 Nasopharyngeal Carcinoma (NPC)[J].J Clin Oncol,2004, 22(14S):5506.

　　[4] Wee J, Tan EH, Tai BC, et al . Phase III randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemo-radiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with AJCC/UICC (1997) stage 3 and 4 nasopharyngeal cancer of the endemic variety[J].J Clin Oncol, 2004,22(14S):5500.

　　[5] Zhang L, Zhao C, Peng PJ, et al. Phase III study comparing standard radiotherapy with or without weekly oxaliplatin in treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: preliminary results [J].J Clin Oncol，2005,23(33):8461-8468.

　　[6] 彭培建，赵充，卢丽霞,等.放射治疗同期合并每周奥沙利铂治疗局部晚期鼻咽癌的随机Ⅱ期临床对照研究[J].中国肿瘤临床，2006，33(17)：995-998.