恶性实体瘤合并弥漫性血管内凝血22例临床分析

　　【摘要】 目的探讨恶性实体瘤合并弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的临床特点和诊治方法。方法对22例恶性实体瘤合并DIC患者的临床资料进行综合分析。22例恶性实体瘤合并DIC的患者中以肺癌(27.3%)和消化道肿瘤(31.8%)多见。结果肝素治疗者的存活率为81.8%(9/11)，非肝素治疗者的存活率为9.1%(1/11)，肝素治疗者与非肝素治疗者相比，生存率差异有统计学意义(P<0.01)。22例DIC患者中死亡12例，病死率高达54.5%，其中4例死于肺栓塞，1例死于颅内出血，7例死于多器官衰竭。结论去除原发病是DIC治疗的关键，治疗中注意防止DIC的诱发因素，如化疗、放疗、感染，早期肝素抗凝治疗有望提高DIC患者的生存率。

　　【关键词】 恶性实体瘤; 弥漫性血管内凝血; 临床分析

　　cases of disseminated intravascular coagulation with malignant tumor

　　ZHAO Huarong, Huerxidan·Niyazi, MAO Rui

　　(Tumor Center, First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University,Urumqi 830011, China)

　　Abstract: ObjectiveTo explore the clinic characteristics and the experiences of diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation(DIC) with malignant tumor. MethodsClinical and laboratory data for 22 cases of DIC with malignant tumor were analyzed retrospectively. The major cause of DIC in the 22 cases were lung cancer (27.3%) and cancer of digestive system (31.8%). ResultsThe group treated with heparin had the higher rate of surival (P<0.01). The mortality of the 22 patients with DIC reached 54.5%，4 cases died of pulmonary embolism, 1 case died of cerebral hemorrhage, 7 cases died of multiple organ failure. ConclusionTreatment of malignant tumor is key point, we should pay close attention to the causative factors of DIC, for example radiotherapy, chemotherapy, infection. The treatment of the heparin therapy in the early stage are the important factors that treated DIC successfully.

　　Key words: malignant tumor; disseminated intravascular coagulation (DIC); clinical analysis

　　早在100多年前人们已经认识到恶性肿瘤与凝血功能激活之间有密切关系，1865年Trousseau就观察到1例怀疑有恶性肿瘤的患者伴有游走性血栓性静脉炎，此后这一结果在以后的几个回顾性研究和设计良好的前瞻性研究得以证实，因此被称为Trousseau症候群[1]。凝血障碍在恶性肿瘤中有较高的发生率，严重影响了患者的生存期，是恶性肿瘤第二大死亡原因[2]。凝血障碍在临床上可出现血栓形成和弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，DIC是恶性肿瘤患者的严重并发症，以微循环障碍、广泛出血及全身脏器功能衰竭为临床表现，病情凶险，预后差，死亡率高。本文对22例恶性实体瘤合并DIC患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨恶性实体瘤合并弥漫性血管内凝血的临床特点和诊治方法，现报道如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　本组22例均为我科2004年6月～2009年10月住院患者，所有病例均病理诊断证实为恶性肿瘤，且临床分期均为Ⅲ~Ⅳ期。男性12例，女性10例，年龄36~82岁，平均58岁。肺腺癌6例，结肠癌2例，肝癌2例，胰腺癌2例，胃癌1例，膀胱癌2例，肾癌1例，卵巢癌3例，宫颈癌1例，腮腺癌1例，前列腺癌1例。

　　1.2　诊断依据

　　血栓的诊断通过超声或CT诊断，弥漫性血管内凝血(DIC)诊断参考中华医学会血液学分会制定的诊断标准[3]：临床表现：(1)存在易引起DIC的基础疾病;(2)有下列2项以上临床表现：(a)多发岀血倾向;(b)不易用原发病解释的微循环衰竭或休克;(c)多发性微血管栓塞症状、体征;(d)抗凝治疗有效。实验室诊断指标为：同时有下列3项以上可诊断为DIC：(1)血小板计数<100×109/L或进行性下降;(2)血浆纤维蛋白原<1.8 g/L或>4 g/L或进行性下降; (3)3 P实验阳性或D二聚体水平升高(阳性);(4)PT时间延长或缩短3 s以上或呈动态变化。

　　1.3　临床表现及实验室检查

　　22例均有不同程度的出血，其中皮肤出血点、瘀斑、紫癜或穿刺部位片状紫癜18例，咯血2例，消化道出血3例，血尿2例,颅内岀血1例。血压下降5例，四肢栓塞5例,肺栓塞7例。22例均出现不同程度的血小板(PLT)下降或进行性下降。所有病例的D二聚体(DD)均有不同程度升高，最高达到2 000 ng/ml。纤维蛋白原(Fbg)下降15例(68.2%),7例出现纤维蛋白原升高(31.9%)，最高达7 g/L。PT时间延长3 s以上8例，占36.4%。

　　1.4　治疗方法

　　由于所有病例均为恶性肿瘤，病期晚，无手术适应证，治疗以化疗、放疗为主。给予积极治疗原发病才能从根本上缓解DIC，但根据患者当时的病情，行化疗、放疗的风险很大，可能进一步恶化病情，故给予积极的对症处理，根据病情输注血小板和新鲜血浆以提高血小板和凝血因子水平。血小板计数<30×109/L时输注浓缩血小板。纤维蛋白原<1.5 g/L时每日输注新鲜冰冻血浆200~600 ml或纤维蛋白原2~6 g。给予低分子右旋糖酐、复方丹参注射液改善微循环、纠正电解质紊乱及酸中毒、抗休克，尽量纠正诱发DIC的其它诱因如感染等。如出血明显可给予纤溶抑制剂如氨基己酸等。每隔1~2 d检查血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、D二聚体，便于调整肝素用量，防止过度肝素化导致继发岀血。

　　1.5　统计学处理

　　采用SPSS13.0统计软件包对数据进行分析，采用四格表的确切概率法，检验水准α=0.05。

　　2　结果

　　22例患者中11例使用低分子肝素(速避凝0.4 ml),每12小时1次，如各项实验室指标恢复正常，3 d后停药。2例患者改用华法林口服，11例患者中有2例治疗无效死亡。22例患者均诊断明确，10例(45.5%)患者在使用了综合治疗后病情平稳，凝血功能显著好转，7~15 d控制病情。死亡12例(54.5%),其中4例死于肺栓塞，1例死于颅内出血，7例死于多器官衰竭。11例使用肝素者存活9例(81.8%)，11例未使用肝素的患者只有1例存活(9.1%)，肝素治疗者较非肝素治疗者生存差异有统计学意义(P<0.01)(表1)。表1　肝素治疗者与非肝素治疗者生存对照表(略)

　　3　讨论

　　DIC是发生于各种原发疾病基础之上的病理生理紊乱。凝血—抗凝—纤溶系统的失调是DIC发生的根本机制。常见病因为感染性疾病、恶性肿瘤、病理产科、手术及创伤、医源性疾病、其他全身性疾病等，其中恶性肿瘤占DIC患者的24%~34%[4]，是恶性肿瘤患者的严重并发症，死亡率高。 大多数DIC是以纤溶受抑、器官内微血栓形成为主要病理特征[5]，由于触发因素的不同和患者个体的差异使DIC的病理生理特征复杂多变，主要表现为岀血、休克、栓塞、溶血。极轻微的病例可仅表现为实验室检查异常，临床表现按起病急缓、症状轻重分为急性和慢性，急性者表现为严重广泛的岀血。慢性则以栓塞为主，不一定有大量岀血。实体肿瘤合并急性DIC相对少见，且常发生在转移性癌和肿瘤负荷大时，实体肿瘤合并慢性DIC相对较多。本组病例中有7例患者主要表现为反复的肢体血栓形成，由于病情进展慢，给予积极治疗后效果好。DIC起病急，进展快，如休克、急性大面积肺栓塞、颅内岀血或岀血范围广，栓塞部位多者，预后极差。另外如果为恶性肿瘤Ⅳ期，患者年龄大、一般状况差者治疗效果差。本组22例病例中经治疗无效死亡的12例均属于上述情况。最常见并发血栓的肿瘤好发于肺、胰腺、胃。在男性中肺癌和胰腺癌是最常见的并发血栓者，而在女性中最常见的并发血栓的是妇科肿瘤、结肠癌和胰腺癌。很可能与这类肿瘤在人群中的分布平率较高有关[6]。本组22例患者中，肺癌6例(27.3%)，消化道肿瘤7例(31.8%)，妇科肿瘤4例(18.2%)，与文献报道相似。本组有3例临床上怀疑DIC，分子标记物D二聚体或纤维蛋白原或血小板明显异常，但由于临床表现和常规检查指标达不到诊断标准，只能动态观察，结果逐渐发展为典型的DIC，治疗无效死亡。提示恶性肿瘤患者一定要高度警惕DIC的发生，必要时给予适当干预，利于及早控制病情。分子标记物D二聚体是一个较敏感的指标，有助于DIC的早期诊断，由于恶性肿瘤患者是DIC的高危人群，故建议动态观察D二聚体。本组有1例是在化疗中晨起活动时突然出现呼吸困难，面色紫绀，考虑急性肺栓塞。另1例为化疗后白细胞下降出现Ⅲ度骨髓抑制，合并肺部感染继发DIC。提示：化疗既是一种治疗手段，但同时化疗诱发大量肿瘤组织坏死崩解，释放大量促凝物质入血，易引起DIC，所以化疗也是DIC的促进因素;而恶性肿瘤在合并感染的情况下，DIC的发生几率会增加，故在临床上要求在治疗恶性肿瘤的同时要高度重视DIC的预防和监测工作，并积极控制感染。本组资料显示：使用肝素治疗的11例患者中9例病情得到有效控制，有效率为81.8%，未使用肝素治疗的11例患者中只有1例病情得到控制，肝素治疗者与非肝素治疗者比较生存率差异有统计学意义(P<0.01)，肝素治疗者的生存率明显高于未使用肝素者。对晚期肿瘤合并DIC的治疗，应尽早诊断和使用肝素，尽快肝素化，有利于凝血功能的好转。DIC的治疗较复杂，一定要重视原发肿瘤的治疗，只有在原发病好转的基础上DIC才有望得到纠正。但是对于恶性肿瘤患者，肿瘤的治疗是一个长期的过程，其治疗手段如手术、化疗、放疗本身可以诱发DIC的发生，故对于恶性肿瘤患者来说，DIC的治疗更为困难，预后更差。因为恶性肿瘤患者的预期生存期较短，部分患者一般情况差，且常存在其他合并症，病情复杂，故抗凝治疗强度和维持时间均难以确定。临床上一些长期卧床、晚期广泛转移、接受化疗等治疗者更是DIC高危者，对这些患者如能早期检测凝血时间及D二聚体，及时给予治疗或预防性给予低剂量抗凝治疗，可能会减少DIC的发病率和死亡率，但目前尚无较好的循证医学证实，需广大临床肿瘤医师更多、更细致的观察研究以及总结，寻找抗凝治疗对肿瘤患者预防和治疗DIC的最佳应用方法。

　　【参考文献】

　　[1]Rickles FR, Edwarde RL.Activation of blood coagulation in cancer:Trousseau’s sydrome revisited[J]. Blood, 1982,62:1431.

　　[2]Rickles FR, Levine MN. Epideminology of thrombosis in cancer[J]. Acta Haematol, 2001,106:612.

　　[3]张之南，沈悌.血液病诊断与疗效标准[M].第2版.北京：科学出版社,1998:319321.

　　[4]叶任高，陆再英，谢毅，等.内科学[M].第6版.北京：人民卫生出版社,2005:671.

　　[5]Bick RL. Disseminated intravascular coagulation current concepts of etiology,pathophysiology,diagnosis,and treatment[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2003,17(1):149176.

　　[6]张天泽，徐光炜.肿瘤学[M].第2版.天津：天津科学技术出版社，2005:25732574.