四氢咔唑衍生物的制备工艺

　　【摘要】 目的：探讨四氢咔唑类医药中间体——3-氨基-四氢咔唑-3-羧酸(ATHC-CA，化合物Ⅴ)的制备工艺。方法：以1,4-dioxaspirol decane-8-one(化合物Ⅰ)为起点原料，利用酮基加成、缩合、水解和环合反应制备目标化合物(Ⅴ)，用光谱法对化合物(Ⅴ)及各中间体进行结构鉴定，并考察反应条件。结果：获得目标化合物(Ⅴ)，各中间体的产率均较高，目标化合物(Ⅴ)产率为65%，纯度高，最佳反应条件为96℃/h。结论：环合反应的条件缓和,产品收率和纯度高,在四氢咔唑类化合物的化学制备中具有重要参考价值。

　　【关键词】 四氢咔唑衍生物; 化学合成; 结构鉴定

　　(Department of Medicinal and Organic Chemistry, College of Pharmacy,

　　Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China)Abstract: Objevtive: To investigate the preparation technology of pharmaceutical intermediate product-3-amino-tetrahydrocarbazole-3-carboxylic acid (ATHC-CA). Methods: ATHC-CA was synthesized from 1,4-dioxaspirol decane-8-one by reaction of addition, condensation, hydrolysis and cyclization; the chemical structures of ATHC-CA and of other synthesized intermediate products were characterized by four spectrum method; the reaction conditions were investigated. Results: The target compound ATHC-CA was obtained with a yield of 65% in a high purity; its optimal reaction conditions were 96℃/h; the yields of intermediate products were higher. Conclusions: The conditions of reaction of cyclization were moderate, the purity and yield of the product was higher. This study has a reference value on the chemical synthesis of tetrahydrocarbazole derivatives.

　　Key words: tetrahydrocarbazole derivative; chemical synthesis; structural characterization

　　3-氨基-四氢咔唑-3-羧酸(3-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-3-carboxylic acid，ATHC-CA, 化合物Ⅴ)是四氢咔唑类衍生物，是常用的医药中间体之一，也是心血管系统药物卡维地洛(Carvedilol)[1-2]的合成中间体。在目标化合物(Ⅴ)的制备中，以1,4-dioxaspirol decane-8-one(化合物Ⅰ)为起点，经过酮基的加成、缩合、水解和环合反应制备3-氨基四氢咔唑-3-羧酸，并对反应条件进行考察和优化，得到较高收率的纯品，各中间体的产率都较高，反应条件缓和，并对各类化合物结构特征进行详细描述，供相关药物及有机中间体化合物的合成中做参考。

　　1 实验部分

　　1.1 仪器与试药 1,4-dioxaspirol decane-8-one (化合物Ⅰ，Across Organic, USA)，氯化铵，氨水，甲醇，碳酸铵，氢氧化钡，苯肼，浓盐酸(购自天津化工产品有限公司),以上试剂均为分析纯。定性鉴别用TLC板(Silica gel 60 F254，Merck, France)，WRS-1A型数字熔点测定仪(上海精密仪器厂)，核磁共振仪(1H NMR，Varian 600, CDCl3)，红外光谱仪(IR，Merck, 样品用KBr压片)，质谱仪(M.S quadripolar VG Platform Ⅱ)。

　　1.2 合成路线设计 3-氨基-四氢咔唑-3-羧酸(ATHC-CA, 化合物Ⅴ)的合成路线设计见图1。

　　1.3 化合物Ⅱ的制备 取1,4-dioxaspirol decane-8-one (化合物Ⅰ)3.00 g(19.2 mmol)，氯化铵3.08 g(19.2 mmol)，氰化钾3.00 g(46.00 mmol)，20%氨水4.3 ml(0.22 mmol)，放在三口圆底烧瓶里，溶解于30 ml水和甲醇(8∶1)混合溶剂中，在40℃下加温回流96 h，反应进程用薄层板检测。加25 ml蒸馏水搅拌，用氯仿萃取3次，取氯仿层，用无水硫酸锰干燥，减压蒸除溶剂并干燥，得白色粉末粗品，用石油醚重结晶，得白色粉末状精品。

　　图1 3-氨基-四氢咔唑-3-羧酸(ATHC-CA)的合成1.4 化合物Ⅲ的制备 取化合物Ⅱ2.45 g(15.77 mmol)和碳酸铵8.14 g(84.7 mmol)，放在三口圆底烧瓶里，溶解于100 ml蒸馏水中，在室温下搅拌反应72 h，用薄层板检测反应进程，逐步产生沉淀，抽滤，用适量水洗涤，并在无水乙醇中重结晶，得白色结晶状粉末精品。

　　1.5 化合物Ⅳ的制备 取化合物Ⅲ2.30 g(10.20 mmol)和氢氧化钡8.97 g(28.50 mmol)，加蒸馏水100 ml，放在耐压瓶内，封紧瓶口，在150℃下反应6 h。将反应液冷却到室温，加入一定量的碳酸铵，并在水浴加温30 min。然后在室温放置12 h。沉淀分离，母液减压蒸干得固体粗品，用甲醇重结晶，得白色结晶状粉末。

　　1.6 化合物Ⅴ的制备 取化合物Ⅳ1.50 g(7.45 mmol)，苯肼1.00 ml(28.5 mmol)和浓盐酸2 ml(24 mmol)，放在三口圆底烧瓶里，用30 ml的蒸馏水和甲醇混合液溶解，升温至96℃，搅拌回流反应1 h。将反应液冷却至室温，加氨水调至中性，产生沉淀，抽滤，依次用蒸馏水和丙酮洗涤，用乙醇重结晶，得白色结晶状粉末为精品。

　　2 结果

　　2.1 目标化合物(化合物Ⅴ)的制备条件考察 化合物Ⅴ以化合物Ⅳ经环合反应而制得。在各原料的配料比固定时，温度和反应时间对反应产率产生明显影响。目标化合物的制备中，反应条件控制在回流状态维持1 h时，产率最高。随着反应时间的延长，产率有降低的趋势(表1)。

　　2.2 化合物的结构鉴定

　　2.2.1 化合物(Ⅱ) 8-amino-8-cyano-1,4-dioxaspiro[4,5]decane: 白色结晶性粉末，产率80%, mp 45～46℃;. 1H NMR (DMSO) δppm: 3.98-3.90 (m, 4H, C2-2H, C3-2H), 2.07-1.98 (m, 2H, N-2H), 1.90-1.66 (m, 8H, C6-2H, C7-2H, C9-2H, C10-2H). IR (KBr) cm-1 ν: 3300 (NH2), 2900 (CH2),2200(CN),1600(C=O),1100(C-O-C). EI-MS m/z calcd for C9H14N2O2: M+182.1142.Found:M+ 182.1139.TLC Rf = 0.25 (ethyl acetate : n-hexane 5∶5)。表1 反应温度和反应时间对反应产率的影响

　　2.2.2 化合物(Ⅲ) 9,11-diaza-1,4-dioxa[4.2.4.2.]tetradecane-10,12-dione∷ 白色结晶性粉末，产率71%, mp 247～248℃;. 1H NMR (DMSO) δppm: 10.62(s, 1H, N11-H),8.47(s, 1H, N9-H),3.85-3.89 (m, 4H, C2-2H, C3-2H), 1.84-1.55 (m, 8H, C6-2H, C7-2H, C13-2H, C14-2H). IR (KBr) cm-1 ν: 3200 (NH), 2900 (CH2), 1700 (C=O), 1100 (C-O-C). EI-MS m/z calcd for C10H14N2O4: M+ 226.1038. Found: M+ 226.1031. TLC Rf = 0.35 (ethyl acetate)。

　　2.2.3 化合物(Ⅳ) 8-amino-1,4-dioxaspiro[4,5]decane-8-caroxylic∷ 白色结晶性粉末，产率80%, mp 305～308℃;. 1H NMR (DMSO) δppm: 3.84 (s, 4H, C2-2H, C3-2H), 2.00-2.05 (m, 3H, N-3H), 1.50-1.75 (m, 8H, C6-2H, C7-2H, C9-2H, C10-2H). IR (KBr) cm-1 ν: 3000-2900 (CH), 2150 (NH3+), 1620 (COO-). EI-MS m/z calcd for C9H15NO4:M+ 201.0128.Found:M+201.21. TLC Rf=0.35 (dichlorometan: methanol 5∶5)。

　　2.2.4 化合物(Ⅴ) 3-amino-1,2,3- tetrahydrocarbazole-3-carboxylic acid: 白色结晶性粉末，产率65%, mp 318～320℃;. 1H NMR (DMSO) δppm: 10.83 (s, 1H, N1-H), 7.69(s,3H,N-3H),7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz, C6-1H),7.30(d, 1H,J=7.7, C9-1H), 6.99 (t, 1H, J=16.0, C8-1H), 6.92 (t, 1H, J=16, C7-1H), 3.20 (d, 1H, J=16.5, C5-1H), 2.78-2.73 (m, 3H, C2-2H, C5-1H), 2.20-1.98 (m, 2H, C3-2H). IR (KBr) cm-1 ν: 3400 (NH3+), 3050 (CH), 2950 (CH2), 1675 (C=O), 1490 (C=C). EI-MS m/z calcd for C13H14N2O2: M+ 230.1139. Found: M+ 230.1132. TLC Rf=0.35 (dichlorometan: methanol 4∶6)。

　　3 结论

　　本研究中对四氢咔唑类衍生物3-氨基-四氢咔唑-3-羧酸(化合物Ⅴ)的制备工艺进行考察研究。经简单的单因素分析法对反应条件(如主要反应物的摩尔比、反应温度和时间等)进行摸索，优化了合成工艺，对制备方法和鉴定数据进行详细描述。反应中，以1,4-dioxaspirol decane-8-one(化合物I)为起点原料，利用酮基加成、缩合、水解和环合反应制备目标化合物(Ⅴ)。各中间体的产率均较高;目标化合物(Ⅴ)产率为65%，产品纯度高，最佳反应条件为96℃/h。本合成反应的条件缓和，产品收率和纯度都较高，在相关药物及中间体化合物的合成研究中将具有重要价值。

　　【参考文献】

　　[1] Frese T, Sandholzer H. Beta-adrenoceptor antagonists and ACE-inhibitors. Carvedilol compared with metoprolol as combination partner in cases of diabetes and hypertension[J]. Dtsch Med Wochenschr. 2007，132 (44): 2330-2331.

　　[2] Process for the preparation of carvedilol[P]. European Patent EP1741700.