七氟醚或异氟醚对神经外科患者脑氧代谢的影响

　　【摘要】 目的 观察1.5 MAC七氟醚和相同浓度异氟醚联合靶控持续输注瑞芬太尼对神经外科患者术中颈静脉球氧饱和度(SjvO2)、脑动静脉血氧分压(DajvO2)、脑氧摄取率(COER)的影响。方法 采用随机、双盲、对照的方法，将50例幕上占位患者随机分为S组,I组，每组25例;于切开硬膜即刻(T0)，开硬膜1 h后(T1)、2 h后(T2)以及关硬膜即刻(T3)各个时点，同时采集桡动脉,颈内静脉球血行血气分析; 测定SjvO2并计算DajvO2及COER值。结果 S组T1、T2、T3各个时点的SjvO2值均较T0升高(P<0.05或<0.01)，而AjvDO2值、COER值均较T0明显降低(P<0.05或<0.01);S组在T1、T2、T3时点的SjvO2值较I组相应时点明显升高;而AjvDO2值、COER值明显降低(P<0.05)。结论 神经外科手术中1.5 MAC七氟醚较同浓度异氟醚，能有效降低脑氧代谢，起到一定的脑保护作用。

　　【关键词】 七氟醚;异氟醚;神经外科手术;脑氧代谢;颈静脉球

　　Effects of sevoflurane or isoflurane on cerebral oxygen metabolism in patients during craniotomy QI Xiang,ZHANG Huijun,WU Wenhao,et al. Department of Anesthesiology, The Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,China

　　【Abstract】 Objective To investigate the effects of 1.5 MAC (minimum alveolar concentration) isoflurane and sevoflurane, respectively combined with remifentanil given by continuous target controlled infusion, on jugular vein blood oxygen saturation (SjvO2), arterial to jugular bulb venous oxygen content difference (AjvDO2), cerebral oxygen uptake rate (COER). Methods The randomized, controlled, double-blind trial was used. Fifty patients undergoing selective surgery for supratentorial occupying lesions were randomly divided into group S (anaesthetized with sevoflurane,n=25) and group I (anaesthetized with isoflurane,n=25). At the moment of cutting duramater (T0), 1 h (T1) after cutting duramater, 2 h (T2) after cutting duramater and closing duramater (T3), the blood was taken from radial artery and internal carotid vein, and bloodgas analysis was performed.The SjvO2 value was recorded, and jugular bulb venous oxygen content (DajvO2) and cerebral oxygen uptake rate (COER) were measured .Results In group S, compared with the SjvO2 value at the moment of T0, the values at the moment of T1, T2 or T3 increased significantly (P<0.05 or<0.01); in group S, compared with the AjvO2 value and COER value at the moment of T0, the values at the moment of T1, T2 or T3 decreased significantly (P<0.05 or<0.01). The SjvO2 values at T1, T2 and T3 in group S were significantly higher than those in group I (P<0.05). The AjvO2 value and COER value at T1, T2 and T3 in group S were significantly lower than those in group I (P<0.05). Conclusion When 1.5 MAC sevoflurane or the same concentration of isoflurane is used during craniotomy, 1.5 MAC sevoflurane can effectively decrease cerebral oxygen metabolism,as a result,which can protect brain.

　　【Key words】 sevoflurane; isoflurane; craniotomy; cerebral oxygen metabolism; jugular venous bulb

　　自从发现巴比妥类药物能够降低脑氧代谢率、起到脑保护作用以来，麻醉药是否具有脑保护作用日益受到临床关注。大量动物实验及临床发现，七氟醚在发挥麻醉作用的同时，还具有一定的脑保护作用，因此近年来被广泛应用于神经外科手术中[1]。异氟醚的特性与七氟醚相比，在很多方面都相似，而且也被公认为具有一定的脑保护作用。本文对比研究七氟醚和异氟醚对神经外科手术患者脑氧代谢的影响的相关临床资料，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选择我院2008年10月至2009年4月50例颅内占位择期行开颅手术患者， 男27例，女23例;年龄22～63岁，平均年龄42.5岁;ASA Ⅰ～Ⅱ级;体重52～79 kg;其中胶质瘤29例，脑膜瘤21例。术前血红蛋白浓度113～145 g/L。存在以下情况之一者除外：(1)主要脏器功能障碍;(2)长期服用镇静药;(3)癫痫病史;(4)颅内同时存在多个占位或动脉瘤，动静脉畸形;(5)过度肥胖[体重指数(BMI)>30 kg/m2]。随机分为2组：S组(七氟醚联合瑞芬太尼组)，Ⅰ组(异氟醚联合瑞芬太尼组)，每组25例。

　　1.2 麻醉方法 所有患者均在麻醉前30 min时肌内注射阿托品。入室后监测心电图、无创血压(BP)、脉搏氧饱和度、脑电双频指数(BIS)，局麻下行桡动脉穿刺置管直接监测有创动脉血压，同时建立液路，依次静脉注射咪唑安定0.05～0.01 mg/kg，芬太尼3～5 μg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg，异丙酚1～2 mg/kg，快速诱导进行气管插管。插管成功后，连接Ohmeda 7 000呼吸机行间歇正压通气，潮气量为8～10 ml/kg，呼吸频率为12次/min，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)为35～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。同时，行右颈内静脉逆行穿刺，将导管直至颈静脉球部遇到阻力，将导管退出0.5～1 cm，体表位置在右侧乳突附近。穿刺成功后，用肝素水2～3 ml/h维持导管抗凝以备采血。给予甘露醇1 mg/kg快速静脉点滴(15～20 min内注入)，0.5%利多卡因局麻，并酌情间断给予异丙酚0.05～1 mg/kg使BIS值在所控制范围切皮开始手术。切皮前至少10 s开启瑞芬太尼靶控输注泵，使输注泵的血浆靶浓度为3 ng/ml(采用 TCIⅠ型注射泵作为瑞芬太尼 TCI 系统，内嵌 Minto 药代动力学参数)。切开硬膜前，调整瑞芬太尼靶控输注泵，使瑞芬太尼靶控输注浓度降至2 ng/ml，同时开启七氟醚/异氟醚罐使其在5 min内达1.5 MAC为并维持此浓度，在切开硬膜即刻(T0)、1 h后(T1)、2 h后(T2)、关硬膜即刻(T3)各个时点均采集桡动脉、颈内静脉球血行血气分析(颈静脉球部取血速度约<2 ml/min)。

　　术中持续吸入七氟醚或异氟醚与血浆靶浓度为2 ng/ml瑞芬太尼维持麻醉，在缝皮前将瑞芬太尼靶控输注浓度升至3 ng/ml至手术结束，手术结束后停用七氟醚或异氟醚。采用变温毯保温，维持体温在36～37℃。间断静脉注射维库溴铵维持肌松。术中调整BP及平均动脉压(MAP)值，使BP值维持在±20%，MAP值>60 mm Hg，否则应用血管活性药或调整液体入量，使MAP、HR维持在稳定范围内，如果血管活性药物无效，调整吸醚浓度或瑞芬太尼靶控浓度，使其在安全范围，但这类患者不再列为所观察的对象;打开硬膜后使BIS值控制在45～60，如果BIS值<40或>65,调整麻醉深度仍使BIS值控制在45～60，但不再列为所观察的对象。

　　1.3 观察指标 分别在T0、T1、T2、T3时同步采集桡动脉和颈内静脉球血行血气分析，记录动脉氧分压(PaO2)、颈内静脉球氧分压(PjvO2)、动脉氧饱和度 (SaO2)、颈内静脉球氧饱和度 (SjvO2)、动脉血红蛋白含量(Hab)、颈内静脉球血红蛋白含量(Hjvb)的变化。由下面的公式计算出桡动脉一颈内静脉球氧含量差(AjvDO2)及COER值。AjvDO2 =CaO2-CjvO2=(Hb×1.34×SaO2-0.0031×PaO2)-(Hb×1.34×SjvO2-0.0031×PjvO2);COER= 100×(Ca-jvO2)/CaO2。

　　1.4 监测项目 心电图、脉搏氧饱和度、有创BP、PETCO2、咽温、BIS。

　　1.5 术中处理及术后随访 试验过程中，有3例患者的BIS值<40，给予减浅麻醉处理，并予以排除。术中没有因患者使用血管活性药物而被排除的病例。术后24 h随访，患者无恶心、呕吐、术中知晓等情况发生。

　　1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以±s表示，组内不同时点间的比较采用重复测量数据方差分析，计数资料比较采用χ2检验，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 一般资料 2组年龄、性别比、BMI(kg/m2)、手术时间(min)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。表1 2组一般资料比较

　　2.2 脑氧代谢指标 S组在T1、T2、T3时点的SjvO2值均高于T0(P<0.05或<0.01);在T1、T2 、T3时点的AjvDO2值、COER值均低于T0(P<0.05或<0.01);I组在T1、T2、T3时点的SjvO2值、AjvDO2值COER值与T0比较，差异无统计学意义(P>0.05);S组在T1、T2 、T3时点的SjvO2值较I组相应时点明显升高，而AjvDO2值、COER值明显降低(P<0.05)。见表2。表2 2组不同时间点脑氧代谢指标比较注：与I组比较，*P<0.05;与T0比较，#P<0.01，△P<0.01

　　3 讨论

　　颅脑组织结构极为精细，由于神经外科手术行颅内操作的特殊性，不可避免地会对脑组织造成损伤，因此，在手术中如何最大限度地实施脑保护、减少脑组织的损伤，就显得尤为重要。

　　现今，静吸复合麻醉在颅脑外科手术中已被广泛应用，在联合应用中发挥麻醉药物各自的优势已成为趋势。对于不同浓度的七氟醚、异氟醚复合不同的静脉麻醉，临床研究报道不一：Oshima等[2]对实施关节镜手术的患者采用1.5 MAC的七氟醚或异氟醚联合硬膜外麻醉进行麻醉，发现七氟醚和异氟醚均可降低脑氧代谢率，同时还具有增加脑血流的作用。Munoz等[3]观察脑肿瘤患者应用七氟醚或异丙酚联合瑞芬太尼、笑气麻醉实施麻醉后，七氟醚组可显著增加SjvO2，降低脑氧代谢率(CMRO2)，从而起到一定的脑保护作用，而异丙酚组SjvO2<50%发生率却高达60%。本研究确定将1.5 MAC作为七氟醚或异氟醚与瑞芬太尼靶控输注以维持麻醉，旨在研究高浓度的七氟醚或异氟醚在行颅脑外科手术中对脑氧代谢的影响。

　　研究中测定SjvO2，它是一种间接反映脑对氧的利用情况的指标。从解剖上来说，血液从脑静脉窦流出后进入颈内静脉球，颈内静脉球为颈内静脉起始部膨大成球的部分，其内不含颈外静脉的血液，因此通过监测SjvO2可间接了解全脑的脑氧供需平衡的状况。SjvO2的正常值为55%～75%[4]，SjvO2值降低，提示氧耗大于氧供，脑组织从脑血流中摄取更多的氧作为补偿;SjvO2值升高，提示脑组织耗氧量较小，氧供大于氧耗。本研究发现异氟醚组与七氟醚组在T0，所有患者的SjvO2均>50%，2组差异无统计学意义(P<0.05)，1.5 MAC七氟醚组(S组)在T1、T2、T3时点较T0时的SjvO2值明显升高; 说明在1.5 MAC浓度下，脑组织的氧供充足，且氧供大于氧耗;而1.5 MAC异氟醚组(I组)在这三个时点较T0没有明显的变化，提示当吸入1.5 MAC的异氟醚时，行神经外科手术颅脑操作期间不增加脑氧耗，没有破坏脑组织原有的氧供需平衡。

　　脑动静脉氧含量差(Da-vO2)为CMRO2与脑血流(CBF)比值即Da-vO2= CMRO2/CBF。所以，假设CBF保持不变，则Da-jvO2的变化可反映CMRO2的变化。脑氧摄取率(COER)是指脑组织从血液中摄取氧的比例，COER=(CaO2-CjvO2)/CaO2。COER是反映脑氧供的另一间接指标。本研究中七氟醚组的Da-jvO2值、COER值在T1、T2、T3三个时点均明显低于T0;且Da-jvO2值在3个时点的均值都小于40 ml/L，存在氧供大于氧耗; 异氟醚组虽然没有改善脑氧供需平衡，但是在颅脑手术中仍能达到脑氧供需平衡。提示神经外科手术行颅内操作期间当患者脑血流量一定或变化很小时，吸入1.5 MAC七氟醚时较同浓度异氟醚氧供相对充足且有剩余，能够降低脑细胞的代谢，改善脑氧供需平衡，从而起到脑保护的作用。这可能与异氟醚在高浓度时影响脑的自身调节[5];或是与其在高浓度时扩张脑血管、增加颅内压有关。

　　七氟醚除了降低脑氧代谢及改善脑组织的氧合以外，有动物实验证实，在脑缺血之前吸入七氟醚将对脑缺血再灌注损伤有保护作用，其机制与上调纹状体PKCy蛋白表达，抑制神经细胞凋亡有关[6];当脑缺血后，脑氧和糖供应不足，细胞外谷氨酸堆积，谷氨酸刺激N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)过度兴奋，钙离子大量内流，激活钙离子依赖性蛋白酶，由此最终导致脑细胞死亡。故兴奋性氨基酸的神经毒性作用是损伤脑组织的启动者和执行者。而应用七氟醚后，其可使NMDAR数量下调，从而避免了因脑缺血缺氧时造成NMDAR介导的钙离子通道开放，减轻迟发神经元坏死，最终起到明显的保护作用[7]。Engelhard等[8]通过微透析方法进行研究时发现，七氟醚预处理可以降低脑缺血大鼠脑内谷氨酸浓度。Toner等[9]通过皮层脑片缺氧缺糖模型研究发现，七氟醚预处理可以降低脑片孵育上清液中谷氨酸的浓度。还有研究表明，异氟醚的神经保护作用可能与谷氨酸转运体有关，从而推测出七氟醚也可能与谷氨酸转运体有关[10]。Kehla等[11]在对大鼠海马脑片模型的研究中发现七氟醚有早期缺血预处理(15 min)及延迟预处理效应(24 h)，并呈剂量依赖性，这可能与线粒体KATP通道开放有关。但是，七氟醚的脑保护作用机制至今仍不十分明确。脑血管自主调节作用及血管对二氧化碳的反应性是调节脑血流的重要机制。有学者通过调整呼气末二氧化碳浓度来比较七氟醚和异氟醚对脑血流速率的影响时发现，七氟醚较异氟醚变化不明显[11]。本研究中排除七氟醚与异氟醚对二氧化碳的反应性的不同予以研究。当然，现今异氟醚的脑保护作用已经确定，吸入较高浓度的异氟醚时经常辅以过度通气的方法使脑血管收缩降低颅内压，从而有利于脑氧代谢的降低。

　　目前普遍认为BIS<60是麻醉深度足够的标准，在试验全部过程中BIS值控制在45～60，证明本研究使用的1.5 MAC异氟醚或七氟醚联合瑞芬太尼靶控输注麻醉，均可保证满意的麻醉深度，麻醉后随访均无术中知晓发生，进一步证明本试验的安全性。

　　在试验研究过程中，有2例患者术中颈静脉球抽血困难，考虑可能是患者体位造成所置的导管打折所致;有2例患者因颈内静脉穿刺失败而未被研究，这从侧面反映出行有创行颈内静脉穿刺的局限性，而无创光纤导管连续监测可能在今后会有良好的前景;本研究如果能够同时观察各时点的脑血流以及颅内压变化将会对试验结果有更强的说服力。

　　【参考文献】

　　1 王秋筠，姚尚龙.七氟醚对神经元缺氧损伤的保护及其作用机制.河北医药，2007，29：534536.

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　　3 Munoz HR, Núnez GE, de la Fuente JE, et al. The effect of nitrous oxide on jugular bulb oxygen saturation during remifentanil plus targetcontrolled infusion propofol or sevoflurane in patients with brain tumors. Anesth Analg，2002, 94:389392.

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　　11 Kehla F, Payne RS, Roewer N, et al. Sevofluraneinduced preconditioning of rat brain in vitro and the role of KATP channels. Brain Res, 2004,1021:7681.

　　12 Mielck F, Stephan H, Weyland A, et al. Effects of one minimum alveolar anesthetic concentration sevoflurane on cerebral metabolism, blood flow, and CO2 reactivity in cardiac patients. Anesth Analg, 1999,89:364369.