综合干预对高血压患者左室肥厚、冠状动脉钙化和动脉内皮功能的影响

　　【摘要】 目的： 探讨联合降压治疗与适当调脂综合干预对原发性高血压患者内皮功能、左心室重构、冠状动脉粥样硬化的影响。方法：入选50～79岁原发性高血压200例，随机分为：A组(49例):使用小剂量氨氯地平(2.5 mg/d)+替米沙坦(40 mg/d)，B组(51例):使用小剂量氨氯地平+复方阿米洛利(复方利尿剂，半片/d)，C组(48例):在A组基础上加小剂量辛伐他汀(10mg/d)，D组(52例):在B组基础上加辛伐他汀(10mg/d)。A组及B组患者治疗12个月前后各检查一次超声心动图，C组及D组患者，测定治疗12个月前后血浆血管紧张素酶(ACE)活性、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)浓度、肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)及冠状动脉斑块的变化情况。结果：(1)A组患者的左室后壁厚度[LVWPT,( 1.09±0.21) cm∶( 1.27±0.28) cm]与室间隔厚度[IVST,(1.09±0.27) cm∶( 1.28±0.31) cm]在治疗12月后较治疗前显著下降(P均<0.05)，而左室重量[LVM,(205.23±62.04)g∶( 263.97±98.06)g]及左室重量指数[LVMI,( 128.13±34.15) g/m2∶( 164.98±60.33) g/m2]下降更显著(P均<0.01);FMD明显改善[(5.6±4.2)%∶( 4.3±2.7)%,P<0.05];(2)较之B组，A组的LVM[(225.23±72.8)g∶ (205.23±62.04)g]，LVMI[(139.27±37.26) g/m2∶ ( 128.13±34.15) g/m2]下降更加显著，FMD[(4.8±3.7) %∶(5.6±4.2) %]提高更显著,P均<0.05;(3)C组及D组患者用小剂量辛伐他汀治疗l2月后，血清TC、LDL-C、ACE活性、AngⅡ浓度、冠脉钙化积分对数值均显著下降(P均<0.01),且分别较A组，B组显著下降(P<0.05～<0.01),但C、D两组无显著差异(P>0.05)。结论：原发性高血压患者在小剂量氨氯地平+替米沙坦或复方阿米洛利治疗12月后可使左室肥厚显著逆转;对左室肥厚、动脉内皮功能的作用，替米沙坦优于复方阿米洛利;加用小剂量辛伐他汀可使冠脉钙化积分下降,有防治冠状动脉粥样硬化的作用。

　　【关键词】 高血压;冠状动脉硬化;内皮;肥大，左心室

　　Influence of combination intervention on left ventricular remodeling, endothelial function and coronary atherosclerosis in hypertension patients/ZHANG Zhiwei, LIN Zepeng, PENG Xiaolin// Department of Cardiology, Sunyixian Cardiovascular Hospital, Shenzhen, Guangdon, 518020, China

　　Abstract：Objective:To evaluate the influence of combination intervention on left ventricular remodeling, endothelial function, and coronary atherosclerosis in hypertension patients.Methods: A total of 200 essential hypertension(EH) patients were enrolled and randomly divided into four groups: A, B, C and D group. Patients in group A received low-dose amlodipine (2.5mg/d) and telmisartan (40mg/d), group B had low-dose amlodipine and compound amiloride (compound diuretic, half tablet/d), group C had simvastatin(10mg/d)above the treat base of groups A, while group D had simvastatin(10mg/d)above the treat base of groups B. The echocardiography , flowmediated dilation of brachial artery(FMD)were examined in group A and B, the serum angiotensin converting enzyme (ACE) activity, angiotensin (Ang) II concentration, and CT coronary calcification determined by 64-slice spiral were examined in group C and D at baseline and 12 months after therapy.Results: After 12 months therapy the LVWPT[ ( 1.09±0.21) cm vs.( 1.27±0.28) cm], IVST [ (1.09±0.27) cm vs.( 1.28±0.31) cm]significantly decreased (P<0.05 all)，but LVM [(205.23±62.04)g vs.( 263.97±98.06)g]]and LVMI[( 128.13±34.15) g/m2 vs.( 164.98±60.33) g/m2] decreased more (P<0.01 all);FMD[(5.6±4.2)% vs.( 4.3±2.7)%]increased(P<0.05) compared with before therapy in group A;(2)Compared with group B, the LVM[(225.23±72.8)g vs.(205.23±62.04)g]，LVMI[(139.27±37.26) g/m2 vs.( 128.13±34.15) g/m2] decreased more , FMD[(4.8±3.7) % vs.(5.6±4.2) %] increased more(P<0.05 all)in group A; (3)In group C and D (contain lowdose simvastatin therapy), 12 months after therapy the serum TC、LDL-C level, ACE activity, AngⅡconcentration, coronary calcification integral all significantly decreased (P<0.01 all) , and decreased more than those of group A and B (P<0.05～<0.01),but those were no significant difference between group C and group D (P>0.05).Conclusion:Amlodipine,telmisartan and compound amiloride can significantly reverse the left ventricular hypertrophy and improve endothelial function; for left ventricular hypertrophy and function, telmisartan has superior effect than compound amiloride; lowdose simvastatin plays an important role in prevention of coronary atherosclerosis in essential hypertension patients.

　　Key words：Hypertension; Coronary atherosclerosis; Endothelium; Hypertrophy, left ventricular

　　不同药物对原发性高血压(EH)左室肥厚及动脉粥样硬化作用的研究不少，但提供可靠数据的研究不多。因此有关方面的汇总分析仍有争议[l-3]。本研究通过联合降压治疗(小剂量氨氯地平+复方阿米洛利或小剂量氨氯地平+替米沙坦)与适当调脂(小剂量辛伐他汀)综合干预对EH患者左心室重构、动脉内皮功能和冠状动脉粥样硬化影响的研究，探讨其对EH患者左室肥厚及动脉粥样硬化的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　入选标准：入选50～79岁EH伴心血管危险因素者200例。均经心脏X线、心电图检查和超声心动图检查，并排除内分泌及自身免疫性疾病，其中加用小剂量辛伐他汀组的100例患者行64排螺旋CT检查。其他入选标准：①年龄50～79岁的患者;②伴有一项或一项以上心血管病危险因素;③血压水平140～179或/和90～109mmHg;④ 血总胆固醇4.0～6.1 mmol/L：⑤能够完成整个实验，积极配合随防。所有患者被随机分4组：A组(49例)、B组(51例)、C组(48例)及D组(52例)。A组使用小剂量氨氯地平(2.5 mg/d)+替米沙坦(40 mg/d)。B组使用小剂量氨氯地平+复方阿米洛利(含保钾利尿药阿米洛利和氢氧噻嗪，半片/d)。C组在使用小剂量氨氯地平+替米沙坦基础上加小剂量辛伐他汀(10mg/d)。D组在使用小剂量氨氯地平+复方阿米洛利基础上加小剂量辛伐他汀(10mg/d)。治疗2周后血压≥140/90 mmHg的，A组及C组替米沙坦加量至1片/d，B组及D组复方阿米洛利加量至80mg/d，4组氨氯地平均加量至5 mg/d。

　　1.2 方法

　　1.2.1 实验室检查:所有人选患者均在入选时及治疗12个月后检测下列指标：(1)超声心动图测定颈动脉内膜中层厚度(IMT)、左心房内径(LAD)、室间隔厚度(IVST)、左心室舒张末内径(LVEDd)、左心室收缩末内径(LVESd)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左室重量(LVM)及左室重量指数(LVMI)等指标;(2)64排螺旋CT机测定冠脉积分;(3)收缩压、舒张压、平均压及脉压;(4) 肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD);(5)代谢指标：空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、甘油三酯(TG)、人体质量指数(BMI，kg/m2);(6) 血浆血管紧张素转换酶(ACE)活性、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)浓度。

　　1.2.2 64排螺旋CT冠状动脉钙化检查:冠状动脉图像采用Somatom Sensation型64排螺旋CT扫描机，按标准操作程序进行检查。采用心电图控R波触发单层序列扫描方式，根据心脏大小从主动脉根部至心尖部共扫描20～30层，扫描时嘱患者屏住呼吸，全过程约8～12秒。按Agatston等使用的公式计算钙化积分(CS)： 冠状动脉钙化灶定义为CT峰值>130 HU(Hounsfield units)、面积≥1.0mm 的病灶。CS由钙化面积乘以CT峰值系数(130～199HU为l;200～299HU为2;300-399 HU 为3;≥400 HU为4)确定。对获得的图像逐层观察，圈出符合上述条件的病灶.由计算机自动得出钙化的面积和积分。

　　1.3 统计学分析

　　计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内治疗前后数据和组间数据比较，用t检验。因钙化积分CS呈明显偏态分布，采用中位数比较和Wilcoxon秩和检验。为进一步比较CS的差异，本研究采用CS加1后的自然对数转换值(LN)以进行分析。P<0.05为差异有显著性。

　　2 结 果

　　2.1 一般资料比较

　　四组受试者的年龄、性别、吸烟史，以及治疗前的BMI、平均血压、FPG、TC、TG、LDLC、HDLC及FMD等均无显著差异(P>0.05)，见表1。

　　2.2 心脏形态学及左室重量的变化

　　见表2。与治疗前相比，A组治疗后，LVPWT与IVST显著下降(P<0.05)，LVM及LVMI下降更显著(P<0.01)，FMD明显改善(P<0.05); B组治疗后LVM及LVMI下降显著(P<0.05)，FMD无明显改善(P>0.05);与B组相比，A组治疗后的LVM、LVMI及FMD下降显著(P<0.05)。表1 原发性高血压患者4组一般资料比较注：A组：氨氯地平2.5 mg/d+替米沙坦40 mg/d;B组：氨氯地平+复方阿米洛利(半片/d);C组：在A组用药基础上加辛伐他汀10mg/d;D组：在B组用药基础上加辛伐他汀10mg/d。表2 A、B两组治疗前后心脏形态及左室重量的变化注：治疗后与B组比较△P<0.05。

　　2.3 小剂量辛伐他汀对血脂、冠脉钙化积分对数值及血浆ACE活性、AngⅡ浓度的影响

　　从表3看出， C组及D组(均增加辛伐他汀)患者治疗l2个月后， 血清TC、LDLC、血浆ACE活性、AngⅡ浓度及冠脉钙化积分对数值(LN)显著下降(P均<0.01)，且两组间的差异不明显。

　　从表4看出， C组患者血清TC、LDLC、血浆ACE活性、AngⅡ浓度及LN较A组显著下降(P<0.05～<0.01)。

　　从表5看出，D组患治疗12个月后， 血清TC、LDLC、血浆ACE活性、AngⅡ浓度及LN显著下降(P均<0.01)，而B组治疗12个月后，上述指标改变不明显(P>0.05)，且两组间有明显差异(P<0.01)表3 C、D组治疗前后临床参数的变化表4 A、C组治疗前后临床参数的变化表5 B、D组治疗前后临床参数的变化

　　3 讨 论

　　氨氯地平与赖诺普利对左室重量影响研究(ELERA)、评估依那普利抑制心室扩张的前瞻性随机试验研究(PRESERVE)显示血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与钙拮抗剂对左室肥厚的逆转作用相似。本研究显示，EH患者在小剂量氨氯地平+替米沙坦或小剂量氨氯地平+复方阿米洛利治疗12个月后收缩压和舒张压明显下降(P均<0.01);小剂量氨氯地平+复方阿米洛利治疗组(B组)治疗后的LVM及LVMI下降显著;小剂量氨氯地平+替米沙坦治疗组(A组)治疗后的LVMI与IVST显著下降，LVM及LVMI下降更显著。这与国外文献报道相似[4，5]。这说明小剂量氨氯地平+替米沙坦和小剂量氨氯地平+复方阿米洛利对高血压左室肥厚都有逆转作用，但小剂量氨氯地平+替米沙坦对高血压左室肥厚的逆转作用更显著。血管内皮功能减退是促进动脉粥样硬化加重的重要因素，与动脉粥样硬化病变之间存在相互影响、相互促进的关系，小剂量氨氯地平+替米沙坦对FMD有明显改善。究其原因，目前国外学者认为血紧张素II受体拮抗剂(ARB)替米沙坦与ACEI一样，除了降压作用以外还有独特的药物学作用：替米沙坦与其他ARB及ACEI不同，除了降压作用及药物学作用，即通过阻断AngⅡ1型(AT1)受体可导致血管紧张素Ⅱ促生长作用的减弱，还可能具有过氧化物酶体增殖物活化受体 (PPAR-γ)激动剂的功能，能调控糖、脂肪生成代谢及胰岛素敏感性相关基因、抑制炎症反应：(2)AngⅡ受体拮抗剂替米沙坦通过与AngⅡ受体结合，阻止了AngⅡ与AngⅡ受体结合，从而从受体水平更特异、更全面地阻断了AngⅡ对心血管系统的负性作用，减轻心脏肥大，明显改善左心室功能，抑制心室重构;应用AT1受体拮抗剂时，血中AngⅡ水平升高，升高的AngⅡ可使AT2受体被激活，有研究表明，受体激活可使血管扩张，抑制细胞增殖，并通过促进内皮产生一氧化氮、前列腺素、缓激肽的作用，最终减少胶原的沉积，减轻左心室重构[6-11]。

　　本研究提示：联合降压治疗(小剂量氨氯地平+复方阿米洛利或小剂量氨氯地平+替米沙坦)加小剂量辛伐他汀后的两组(C、D组)，血清TC、LDLC、血浆ACE活性、AngⅡ浓度及冠脉钙化积分显著下降，较未加调脂治疗的两组(A、B组)有明显改善，提示他汀类药物能明显的降低循环肾素-血管紧张素系统(RAS)活性。另一些研究也证实，他汀可能通过该机制从而抑制血管内皮释放内皮素和上调一氧化氮合成酶基因的表达，从而改善血管内皮功能[8]。

　　本研究结果还显示，小剂量辛伐他汀治疗原发性高血压患者12个月后，冠状动脉钙化灶明显缩小，与治疗前比较差异有显著性。提示小剂量辛伐他汀能明显改善原发性高血压伴冠状动脉粥样硬化患者的冠脉斑块面积.对预防心血管事件的发生起到一定的作用。

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