充血性心力衰竭患者血清细胞因子与心功能的关系及阿托伐他汀的干预作用

　　【摘要】 目的：探讨充血性心力衰竭(CHF)患者血清肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6水平的变化与心功能的关系及阿托伐他汀对其水平的影响。方法： 84例CHF患者被随机分为阿托伐他汀治疗组(42例)和常规治疗组(42例)，另选30例健康人作为正常对照组，采用放射免疫方法检测各组治疗前后血清中TNF-α及IL-6的水平，并作心脏超声检查，评估心功能。结果：①84例心功能I ～IV级CHF患者血清中TNF-α水平：[ (0.52±0.16) μg/L∶(0.64±0.17) μg/L∶( 0.79±0.17) μg/L∶( 0.88±0.18) μg/L]，IL-6[(96.67±17.79) μg/L∶(119.19±25.48) μg/L∶(143.51±26.63) μg/L∶(154.21±23.39) μg/L]随着心功能损害程度加重而显著升高 (P<0.05);②阿托伐他汀组与常规治疗组治疗后血清TNF-α，IL-6水平均较治疗前明显下降(P<均0.05)，且阿托伐他汀组较常规治疗组治疗后血清中TNF-α[(0.63±0.21) μg/L∶(0.74±0.19) μg/L]，IL-6[(108.87±20.86) μg/L∶( 113.92±15.37) μg/L]降低更明显 (P<0.05);③治疗后阿伐他汀治疗组左室射血分数[(40±6)%∶( 36±5)%]、左室收缩末容积指数[(31±6) ml/m2∶( 34±5) ml/m2]、左室舒张末容积指数[(47±12) ml/m2∶( 51±11) ml/m2]较常规治疗组明显改善(P均<0.05)。结论：①充血性心力衰竭患者TNF-α，IL-6水平与心功能状态密切相关;②阿托伐他汀能降低血浆细胞因子(肿瘤坏死因子、白细胞介素-6)水平，改善心脏功能，有益于慢性心力衰竭的治疗。

　　【关键词】 阿托伐他汀;心力衰竭，充血性; 肿瘤坏死因子α;白细胞介素6

　　Effects of atorvastatin on cardiac function and serum levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-6 in patients with congestive heart failure/HUANG Yahui, ZHANG Guixia, ZHANG Caolei, WANG Huanyu// Department of Cardiology, Centre Hospital of Jiamusi, Jiamusi, Heilongjiang, 154002, China

　　Abstract：Objective:To investigate the effects of atorvastatin on cardiac function and serum levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) in patients with congestive heart failure (CHF).Methods: The levels of serum TNF-αand IL-6 were determined by radioimmunoassay in 84 CHF cases [42 of whom were treated by atorvastatin (atorvastatin group)and other 42 were treated by routine treatment(routine therapy group)].The 30 health cases were regard as normal control group. Before and after treatment, the heart function was evaluated by echocardiogram.Results: (1)The levels of TNF-α and IL-6 in all 84 CHF cases were much higher than those of normal control group (P<0.01); and follow with the cardiac function decreased (NYHA I ～IV class)serum TNF-α level [ (0.52±0.16) μg/L vs.(0.64±0.17) μg/L vs.( 0.79±0.17) μg/L vs.( 0.88±0.18) μg/L]，IL-6 level[(96.67±17.79) μg/L vs.(119.19±25.48) μg/L vs.(143.51±26.63) μg/L vs.(154.21±23.39) μg/L] significantly increased (P<0.05);(2)The levels of TNF-α and IL-6 after treatment in both atorvastatin group and routine therapy group significantly decreased (P<0.05)，but compared with routine therapy group, the TNF-α levels [(0.74±0.19) μg/L vs.(0.63±0.21) μg/L], IL-6 level[( 113.92±15.37) μg/L vs.108.87±20.86) μg/L] in atorvastatin group decrease more significant (P<0.05); (3)The heart function index：LVEF[(40±6)% vs.( 36±5)%]、LVESVI[(31±6) ml/m2 vs.( 34±5) ml/m2]、LVEDV[(47±12) ml/m2 vs.( 51±11) ml/m2] in therapy group significantly improved compared with routine therapy group (P<0.05); (4)A significantly correlation positive was found among the serum TNF-α and IL-6.Conclusion:(1)Contents of TNF-α、IL-6 have close relationship with the heart function of CHF;(2) Shortterm atorvastatin improves cardiac function, reduces levels of serum cytokines associated with chronic heart failure.

　　Key words：Atorvastatin;Heart failure congestive; Tumor

　　necrosis factoralpha; Interleukin-6

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　本研究入选 2007年8月～2009年2月在我院心内科住院的慢性心力衰竭(CHF)患者84例(按NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级入选)。随机分为两组：阿托伐他汀治疗组42例，男30例，女12例，年龄37～84，平均(62±7)岁。其中心功能Ⅱ级7例，Ⅲ级22例，Ⅳ级13例;常规治疗组42例，男28例，女14例，年龄42～79，平均(62±8)岁，其中心功能Ⅱ级9例，Ⅲ级19例，Ⅳ级14例。84例CHF的基础病因分别为：冠心病44例，扩张型心肌病20例，高血压病12例，风湿性心脏病8例;另入选健康对照组30例，男20例，女10例，年龄45～75，平均(63±6)岁，心功能Ⅰ级，血脂水平、左室射血分数(LVEF)均正常，在年龄、性别构成上与CHF组无显著性差异。排除：不稳定血流动力学状况(收缩压<100mmHg;严重的高血压，收缩压≥180mmHg;舒张压≥110mmHg);不稳定型心绞痛，严重慢性阻塞性呼吸道疾病，先天性心脏病，感染、肿瘤、全身免疫性疾病及严重的肝肾疾病，入选前1个月出现过心肌梗塞，临床上其他使细胞因子增加的疾病如肝脏疾病(转氨酶2倍以上)，免疫性疾病。

　　1.2 方法

　　1.2.1 标本采集与检测： CHF患者于入院后即刻抽取静脉血5ml，分离血清-80℃冰箱保存待测，经药物治疗4周，重复采血，方法同上。健康对照组于清晨空腹采血。肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6采用放射免疫法检测。

　　1.2.2 用药方法：CHF常规治疗组：给予洋地黄、利尿剂、扩血管药对症处理;阿伐他汀治疗组：在上述常规治疗的基础上，加服阿托伐他汀，每日10mg，连服4周。

　　1.2.3 试验方法：(1)实验室检查：治疗前后检测TNF-α、IL-6;(2)心功能评估按NYHA分级标准;(3)所有患者每月门诊随访，治疗前及治疗后按NYHA标准进行心功能分级，采用多普勒超声测量左室射血分数(LVEF)、左室收缩末容积指数(LVESVI)、左室舒张末容积指数(LVEDVI)。

　　1.3 统计学处理

　　使用的统计学软件为SPSS11.5。计数资料的比较采用x2检验，计量资料的比较采用独立样本及配对样本t检验和方差分析，P<0.05为差异有显著性。使用直线相关分析进行有关分析。

　　2 结 果

　　2.1 CHF患者的一般资料

　　实验前阿托伐他汀组与常规治疗组的年龄、性别、血脂水平、LVEF均无显著性差异(P>0.05)，见表1。表1 两组慢性心力衰竭(CHF)患者一般资料比较注：HDLC：高密度脂蛋白胆固醇，LDLC：低密度脂蛋白胆固醇。

　　2.2 实验前两组TNF-α、IL-6水平比较

　　CHF组患者血清中TNF-α、IL-6水平均明显高于健康对照组(P<0.01)，见表2。表2 两组实验前血清TNF-α、IL-6水平比较注：与健康对照组比较△△P<0.01。

　　2.3 不同心功能状态与血清TNF-α、IL-6水平的关系

　　CHF患者血清TNF-α、IL-6水平均随心功能损害程度加重而明显升高(P均<0.05)，见表3。表3 不同心功能状态与血清TNF-α、IL-6水平的关系注：与Ⅰ级组比较P<0.05;与Ⅱ级组比较▲P<0.05;与Ⅲ组比较#P<0.05。

　　2.4 两组CHF患者治疗前后血清TNF-α、IL-6水平的变化

　　阿托伐他汀组与常规治疗组治疗前血清TNF-α、IL-6值差异无显著性(P>0.05);两组治疗后血清中TNF-α、IL-6的水平较治疗前显著下降(P<0.05);阿托伐他汀组治疗后TNF-α、IL-6水平明显低于常规治疗组(P<0.05)，见表4。表4 两组CHF患者治疗前后血清TNF-α、IL-6比较注：与治疗前比较*P<0.05;与常规治疗组比较△P<0.05。下表同。

　　2.5 两组CHF患者治疗前后心功能各项指标比较

　　阿托伐他汀治疗组与常规治疗组治疗后心功能各项指标较治疗前有显著改善(P<0.05)，阿托伐他汀治疗组疗效更显著(见表5)。

　　2.6 相关分析

　　直线相关回归分析显示，CHF组LVEF(%)与血清TNF-α值呈显著负相关(r=-0.775，P<0.01);与IL-6值呈显著负相关(r=-0.884，P<0.01)。表5 两组CHF患者治疗前后心功能指标比较(±s)注：LVEDVI：左室舒张末容积指数，LVESVI：左室收缩末容积指数。

　　3 讨 论

　　近年来人们对心力衰竭发病机制中细胞因子异常改变的重要病理生理作用的认识不断加深，提出了“细胞因子”假说[1-3]，发现细胞因子是通过细胞表面特异性受体介导细胞间相互作用的，在细胞因子网络的调控中，TNF-α、IL-6在介导并参与心肌细胞坏死过程中起着重要作用[4-7]。CHF时增高的细胞因子形成网络，介导并参与了CHF的发生和发展，TNF-α是细胞因子网络的关键部分，可诱导IL-6的释放，后者反过来又增强组织对TNF-α的敏感性。本研究结果显示，CHF患者治疗前的TNF-α及IL-6的水平较健康对照组显著上升(P<0.01)，且随着心功能损害程度加重而升高，与LVEF呈负相关：TNF-α r=-0.775(P<0.01)，IL-6 r=-0.840(P<0.01),与文献报道一致[8]。

　　研究发现，在CHF中TNF-α可通过以下主要途径发挥作用：①TNF-α可以增加细胞内四氢嘌呤的含量，增加诱导型氧化氮合成酶(iNOS)的表达，使心肌内NO的合成增加;②TNF-α可以促进左室重塑、心肌纤维化及瘢痕形成;③TNF-α还可以解离心肌β肾上腺素能受体[9]。从而导致左心室功能的失调，并与CHF互相影响形成恶性循环，因此TNF-α水平升高可作为心力衰竭进展的标志。IL-6与TNF-α一样，也是一种多功能的肽类物质，能独立调节心脏功能。动物实验显示IL-6能抑制心脏乳头肌的收缩功能，呈浓度依赖性，是以可逆的方式影响NO合成而实现的[10]。Lommi等[11]在分析CHF患者血流动力学指标与细胞因子之间关系时发现：IL-6与左右心室充盈压呈正相关，与左心室功能及心排血量呈负相关。据此，IL-6也可以作为判断病情轻重的指标，间接衡量左心功能。

　　近来临床和基础研究表明，除传统的降脂功能外，他汀类药物还能对炎症反应、细胞黏附、血栓形成、内皮功能及平滑肌增殖等进行调节[12-14]，如抑制巨噬细胞表达TNF、IL-1β和IL-6[15]，降低白细胞与内皮细胞的黏附[16]，上调内皮细胞NOS的表达[17]等。斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S)和胆固醇和心脏事件复发研究(CARE)的亚组分析发现，他汀类药物组和安慰剂组进行比较，CHF的新发生率可减少20%，说明他汀类药物可能有益于CHF患者的治疗。本研究结果显示，对CHF患者应用常规治疗和加用阿托伐他汀治疗均可使血清TNF-α和IL-6水平明显降低(P<0.05)，且阿托伐他汀治疗组下降显著(P<0.05)，提示阿托伐他汀可能通过降低CHF患者细胞因子水平而对心脏起保护作用。

　　许多研究表明，降低TNF-α及IL-6水平的治疗可以明显改善心功能。一些基础研究表明，他汀类药物可以改善心力衰竭患者心室重塑过程，对保护心肌细胞、改善心肌功能以及减少病死率具有重要意义[18]。有报道[19]对NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级的扩张型心肌患者给予辛伐他汀5～10 mg治疗3个月，与对照组比较，治疗组左心功能明显改善。Mzaffarian等对LVEF<30%和NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级的患者，在其他治疗的基础上，加用他汀类药物与对照组比较，经平均1.3年随访，死亡危险下降62%[20]。本研究结果显示阿托伐他汀治疗组在治疗3个月后，LVEF、LVEDVI、LVESVI以及心功能较对照组明显改善。这可能与上述机制改善心功能作用有关，也说明此治疗值得推广。

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