国产利福昔明胶囊治疗急性肠道感染的荟萃分析

　　【摘要】 目的：探讨利福昔明治疗急性肠道感染的疗效和安全性。方法：按照荟萃分析的要求全面检索了中国数字医院图书馆(www.chkd.cnki.net)、中国医学科学院的中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisk)，对符合纳入标准的5篇文献共计794名患者进行了Meta分析。结果：发表性偏倚分析显示5篇文献的倒漏斗图是对称的。异质性检验，利福昔明组与对照组(环丙沙星)具有临床及统计学上的同质性(P =0.52、I2 =0%)，可用固定效应模型进行分析。合并分析显示：利福昔明组与环丙沙星组比较，疗效的差异无统计学意义。结论：从现有的临床证据来看，利福昔明治疗急性肠道感染有效，与环丙沙星疗效相当，安全性较高，值得推广应用。

　　【关键词】 利福昔明;环丙沙星;急性肠道感染;荟萃分析/Meta分析

　　A Systematic Review of Rifaximin for Acute Infectious Enteritis

　　Zhu Guobing，et al

　　The people's hospital of Sichuan Longchang(Sichuan Longchang 642150 China)

　　Abstract：Objective：To assess the efficacy and safety of rifaximin for acute infectious enteritis.Methods：According to Cochrane systematic review demand global search：www.chkd.cnki.net，CBMdisk.Results：Five randomized controlled trial，including 794 patients，met the fit into criteria.Publication bias analysis display：funnel plot is symmetric.Test for heterogeneity the rifaximin and control have clinical homogeneity and statistical homogeneity(P=0.52、I2 =0%)，use fixed effect model analysis.Incorporation analysis display the rifaximin versus ciproflocaxin not have statistical significance.Conclusion：Now clinical evidence display：efficacy and safety of bifid triple viable table for infantile diarrhea.

　　Key words：rifaximin;ciproflocaxin;acute infectious enteritis;meta analysis

　　急性肠道感染(acute infectious enteritis)是临床上的常见多发病，目前对该病的治疗主要是针对病因抗菌补液。由于抗菌药物的广泛使用和(或)不合理使用，增加了治疗该病的难度，因此寻找新的治疗肠道感染的有效药物十分重要。利福昔明通过改造母体利福霉素的分子结构得到，是目前唯一用于肠道细菌感染的利福霉素衍生物类半合成抗生素。抗菌活性研究显示，其与利福霉素具有同样广泛的抗菌谱，对多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，包括需氧菌和厌氧菌的感染均具有杀菌作用，是治疗急性肠道感染的一种有较好耐受性及抗菌作用的抗生素[1]。由于利福昔明口服时不被胃肠道吸收，系通过杀灭肠道的病原体而在局部发挥抗菌作用，因此安全性较高，使用极为广泛，但多为进口价格昂贵，临床应用受到一定限制。

　　尽管如此，由于该类药上市时间不长，各临床报道的质量参差不齐，与其他抗菌药物相比，其疗效如何?安全性有多高?能否真正给患者带来益处?这是临床医生面临的治疗决策问题。为此笔者系统检索了国内相关文献并进行了荟萃分析(Meta分析)，以期寻找回答这些问题的客观、科学的证据。

　　1 资料

　　1.1 文献检索：已公开发表的利福昔明治疗急性肠道感染的临床研究文献。检索范围：1994年以后中国数字医院图书馆(www.chkd.cnki.net)全文数据库，1995年以后中国医学科学院的中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisk)。以“利福昔明”为关键词，全文查找。

　　1.2 纳入标准：(1)原始资料为已公开发表的文献。(2)原始文献必须是随机对照试验。(3)原始文献内容中治疗组干预措施为国产利福昔明，并设立了有别于治疗组治疗方法的对照组。(4)各文献研究方法相似。(5)各文献有综合的统计指标。

　　1.3 剔除标准：(1)原始资料为未公开发表的文献。(2)原始文献未设对照组。(3)原始文献试验设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交待不清或不全等)。(4)重复发表的文献。(5)低质量研究的文献。

　　1.4 纳入文献的质量评价：采用Jadad法[2]对各独立研究进行质量评估，0～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。由两名评价员按照上述标准独立检索、纳入和评价。所有分歧通过讨论解决，必要时交由第三方仲裁。

　　1.5 统计分析Meta分析采用专用软件Review Manager 4.2.5 for windows进行，该软件由国际循证医学协作组(The cochrane collaboration)提供(2004年)，可从Cochrane协作网下载。数值变量资料用比值比(odds ratio，OR)表示，连续变量资料用加权均数差(weighted mean difference，WMD)表示，均计算95%可信区间(confidence intervals，CI);若纳入的各研究无异质性，即P≥0.1、I2<50%时，用固定效应模型进行分析，反之则用随机效应模型;发表性偏倚采用倒漏斗图(funnel plot)显示。

　　2 结果

　　2.1 纳入研究共检出相关文献16篇，均为中文。经逐一筛选、评价，最后有5篇文献共计794名患者符合纳入标准而进入研究。各文献的基本情况等见表1、表2、表3。表1 纳入文献的基本情况表2 纳入文献的干预措施表3 纳入文献的疗效比较

　　2.2 纳入研究的方法学质量评价在纳入的5个试验中，有3个为多中心研究，共计12家医院参与了试验。治疗组干预措施都是国产利福昔明胶囊，对照药物为环丙沙星。均系随机对照试验，都描述了产生随机的方法，随机方案也做了隐藏。基线比较方面，所有文献进行了组间均衡性的比较，并做了统计分析(报告了P>0.05)。在盲法方面，叙述了如何操作及揭盲，有药物不良反应的描述。按Jadad评分均≥3分，属于高质量研究。

　　2.3 发表性偏倚分析以各研究的OR对数值为横坐标、OR对数值标准误SE(logOR)的倒数为纵坐标，以真数和SE(logOR)分别为横、纵坐标的标尺绘制成漏斗图，见图1。图1 纳入文献偏倚性分析的漏斗图从图1中可见，以合并比值比(图中虚线)为中心，纳入的5篇文献分布较好，小样本研究结果大致分布在总体效应(虚线)或大样本研究周围，呈倒漏斗形，说明本研究纳入文献的偏倚较小，可认为倒漏斗图是对称的，纳入的文献可以进行Meta分析。

　　2.4 合并分析(1)总体疗效比较 对纳入的各独立研究进行异质性检验，χ2=3.25，P=0.52，I2=0%，表明5个关于利福昔明治疗急性肠道感染的研究具有临床及统计学上的同质性，可用Meta分析中的固定效应模型进行分析。为提高对利福昔明疗效分析的敏感度，本研究将各文献报道中的痊愈、显效合并为治疗有效项处理，将有效、无效合并为治疗无效项处理，图中n为各研究的有效项数，N为样本量，合并分析结果见图2。图2 利福昔明与环丙沙星总体疗效比较的Meta分析从上图可知，合并比值比等于1.04，95%CI为[0.64，1.67]，整体效果检验Z=0.15，P=0.88，在森林图中，合并比值比的95%CI横线(图中的菱形)与无效竖线相交，据此分析，可认为利福昔明治疗急性肠道感染与环丙沙星比较，两者总体疗效相当，差异无统计学意义。(2)止泻时间比较 有3篇文献做了止泻时间的统计描述，比较结果见图3。图3 利福昔明与环丙沙星止泻时间比较的Meta分析由图3可知，利福昔明与环丙沙星比较，合并加权均数差=-1.82，95%CI为[-5.56，1.92]，整体效果检验Z=0.95，P=0.34，在森林图中，合并加权均数差的95%CI横线(图中的菱形)与无效竖线相交，据此分析，可认为利福昔明在止泻时间方面与环丙沙星的差异没有显著性，无统计学意义。

　　2.5 敏感性分析由于纳入的文献均为高质量研究，故未进行敏感性分析。

　　3 讨论

　　利福昔明的作用机理是通过与细菌RNA聚合酶的α-亚单位不可逆地结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌合成蛋白质[8]。利福昔明具有口服不吸收、在肠道内有较高浓度、作用强、不良反应轻微的特点，对志贺氏菌属、沙门氏菌属、大肠埃希菌、小肠结膜炎耶尔森菌等革兰氏阴性菌及其中的拟杆菌属，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等革兰氏阳性需氧菌皆有很强的抗菌活性[8]，该药自上市以来，在临床上广泛用于急性肠道感染的治疗，各种应用研究和报道也见于医学杂志。

　　由于各临床报告的病例数较少，试验设计也有一定差异，仅凭一些单个小样本量的RCT难以评定利福昔明的临床疗效。要得出准确可靠的结论，惟有进行荟萃分析/Meta分析。国际上已公认，荟萃分析(Meta分析)是证明某种治疗方案(药物)的有效性和安全性的最可靠的依据[9]。为获得有关利福昔明治疗急性肠道感染的临床疗效和安全性的最佳证据，本研究对已发表的相关文献进行了荟萃分析(Meta分析)。

　　3.1 证据的强度

　　本系统评价纳入的研究均为随机对照试验(RCT)，研究质量高，代表性好，所有研究均有明确的诊断、纳入、排除及疗效判定标准，患者的基线一致，可比性好，临床试验做到了严格的随机及分配隐藏，存在选择性偏倚的可能性较小，药物对照方面，选用的是对急性肠道感染公认有效的喹诺酮类药物环丙沙星，符合阳性对照药物选择要求。

　　3.2 安全性

　　所有的纳入文献均描述了药物的不良反应，主要表现为：头晕、恶心、厌食等，但都表现轻微、短暂且为一过性，停药即消失。因此，利福昔明在临床上应用是安全的。

　　3.3 推广应用性

　　从本研究的结果来看，国产的利福昔明胶囊较进口药品在价格上有较大优势，且效价相当，其单独应用或与其他抗菌药物联合用于急性肠道感染的治疗应是一种非常有前景的选择，值得进一步探索。

　　3.4 结论

　　综上所述，本研究认为：从现有的临床证据来看，国产的利福昔明胶囊治疗急性肠道感染有效，与环丙沙星疗效相当，安全性较高，施加的干预措施有利于疾病的改善，且价格适中，值得推广应用。

　　【参考文献】

　　[1] Infante RM，Ericsson CD，Jiang ZD，et al.Enter oaggregative Escherichia coli diarrhea in travelers：response to rifaximin therapy[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2004，2(2)：135-138.

　　[2] Jadad AR，Moore A，Carrol D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17(1)：1.

　　[3] 杨卫红，周丽雅，林三仁，等.利福昔明治疗急性肠道感染的多中心随机对照临床试验研究[J].中国临床药理学杂志，2002，18(4)：263-267.

　　[4] 李晓娟，于岩岩，周平.利福昔明对比环丙沙星治疗急性肠炎临床研究[J].空军总医院学报，2004，20(3)：151-154.

　　[5] 孙安修，魏伟.利福昔明片治疗急性细菌性肠道感染疗效和不良反应评价[J].中国药物与临床，2004，4(9)：687-689.

　　[6] 辛小娟，袁喆，黄文祥，等.利福昔明治疗感染性腹泻50例的随机双盲对照试验[J].中国新药与临床杂志，2004，23(12)：846-848.

　　[7] 周智，凌宁，黄长武，等.利福昔明片多中心、随机、单盲对照治疗急性细菌性感染性腹泻的临床疗效观察[J].中国抗生素杂志，2004，29(5)：307-309.

　　[8] Jiang ZD，Ke S，Palazzini E，et al.In vitro activity and fecal concentration of rifaximin after oral administration[J].Antimicrob Agents Chemothe，2000，44(8)：2205-2206.

　　[9] 叶任高，陆再英，主编.内科学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2004.4.