32例胃肠道间质瘤临床病理及免疫组化观察

　　【摘要】 目的 观察胃肠道间质瘤的临床及病理形态学特点并探讨其组织发生。方法 对32例胃肠道间质瘤进行光镜观察及免疫组化染色。结果 32例胃肠道间质瘤中，发生于胃21例，小肠8例，直肠1例，肠系膜2例。发病高峰年龄50~70岁。镜下观察，良性间质瘤3例，低度恶性潜能间质瘤20例，恶性间质瘤9例。免疫组化染色CD-117弥漫强阳性(27例)。结论 胃肠道间质瘤是一种免疫表型上表达KIT蛋白(CD-117)、组织学上以富于梭形细胞或上皮样细胞的间叶源性肿瘤，该肿瘤生物学行为以潜在恶性和恶性为主。

　　【关键词】 胃肠道间质瘤 临床病理 免疫组织化学

　　Clinicopathologic and Immunohistochemical Observation of 32 cases on Stromal Tumors of the Gastric-intestinal Ttract

　　Guo Renjie，et al.

　　(Department of Pathology，Putian First Hospital，Putian,Fujian 351100)

　　【Abstract】 Objective To investigate the clinicopathological characteristics of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) and to discuss its histogenesis.Methods 32 cases of GISTs were investigated at the light microscopic level and studied by immunohistochemical technique.Results The age of 32 cases with GISTs ranged from 50 to 70 years.Among these cases,21 were located in the stomach,8 in the small intestine,one in the rectum,2 in the mesenteric.The histopathological features were as follows.Three cases of the benign stromal tumors,20 cases of the borderline stromal tumors,9 cases of the malignant stromal tumors.27 cases of all the stromal tumors were strongly positive staining for CD-117.Conclusions GISTs are the most common group of mesenchymal tumors seen in the alimentary tract.Immunohistochemical,c-kit(CD-117) showed strong express.Histologically,the tumor shows two basic cell types spindle and epithelioid.Biological behaviorally,the tumor compose mostly two classifications potential malignant.

　　【Key words】 gastrointestinal stromal tumor Clinicopathology Immunohistochemistry

　　胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，以往由于对此肿瘤认识水平有限，因而给我们的临床及病理诊断造成一定困惑。为此我们统计了32例胃肠道间质瘤，对它的临床、病理形态、免疫组化观察及相关文献进行探讨。

　　1 材料和方法

　　收集我院1999~2005年间经病理诊断的胃肠道间质瘤25例，(上皮样)平滑肌(肉)瘤7例，神经鞘瘤2例。所选病例除重新HE染色外，全部用CD-117、CD-34、α-SMA、S-100、desmin 5种抗体免疫组化酶标记，两步法，试剂盒均为迈新公司产品，对照组以PBS代替Ⅰ抗。

　　2 结果

　　2.1 肉眼检查

　　肿瘤大小不一，直径最小1.2cm，最大达20cm,肿瘤境界大都清楚,但无包膜。单发29例，双发2例，多发1例。肿瘤大多位于肌壁间(21例)，少数位于浆膜层(8例)，位于粘膜下者3例，肿瘤向腔内突起呈息肉状。另有2例位于肠系膜。良性肿瘤通常≤2cm，结节状，质坚实，切面灰白色，均一。恶性肿瘤通常>5cm，可浸润周围组织或粘连，粘膜溃疡形成(溃疡边缘平坦，无堤状隆起，与癌性溃疡不同)，质较软，切面灰白，灰红或暗褐色，可见出血、坏死和囊性变。

　　2.2 镜下观察及免疫组化染色结果

　　肿瘤主要由梭形细胞及上皮样细胞组成。梭形细胞肿瘤由交织排列的长形细胞束和细胞漩窝构成，具有雪茄形细胞核。偶尔可见突出的栅栏状结构。上皮样细胞肿瘤是由圆形细胞组成的，常常伴有透明的胞浆，有时形成偏心空泡，给出一种含脂肪或印戒细胞的假象。上皮样细胞肿瘤的生长方式是弥漫性或片块样，常常伴有一些围绕血管的排列。两种细胞可混合出现在同一肿瘤中，表现为梭形细胞和上皮样分化出现在邻近的结节中，而不是一种密切的混合。肿瘤间质由胶原、粘液样物及团丝样纤维组成。恶性间质瘤镜下瘤细胞密集、明显异型、核分裂数多、出现肿瘤性坏死、瘤细胞围绕血管簇状分布等现象。梭形细胞为主型肿瘤16例，尤其见于结直肠;上皮样细胞为主型肿瘤9例，常见于胃;混合型肿瘤9例，尤其见于胃和小肠。免疫组化染色结果见表1。表1 抗体(略)

　　3 讨论

　　以往，绝大多数的胃肠道间质肿瘤被认为是平滑肌来源，直至1983年，Mazur和Clark研究发现这类肿瘤缺乏平滑肌细胞和雪旺细胞的超微结构和免疫表型的特征，用更一般的名称“间质瘤”(stromal tumor)来命名这些分化方向难以明确的肿瘤，即胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)[1]。有关GIST来源的疑问现已被解开，研究提示多数GIST来自胃肠起搏点细胞(GI pacemaker cells，也叫cajal间质细胞)。这些细胞位于自主神经和平滑肌细胞之间，控制胃肠道蠕动。超微结构显示cajal间质细胞具有类似胃肠道间质瘤的某些特征，其中包括伴有树突状胞浆突起的不完全肌样分化、桥粒样间隙连接以及突触样细胞接触。免疫组化分析发现，正常cajal间质细胞kit原癌基因阳性，kit原癌基因编码跨膜酪氨酸激酶受体(CD-117)。而GIST最重要的生物学特性是KIT蛋白产物(CD-117)表达[2]。GIST表达KIT蛋白是肿瘤发生中的关键步骤，KIT活化可能是肿瘤形成的最早事件之一，持续的异常c-kit信号传导参与了GIST发生过程。KIT激活机制在大多数GIST中是KIT基因本身的致瘤性突变所致，而不需要与配体(SCF)结合，少数可有其他替代机制激活[3]。

　　现在已经明确GIST是一种免疫表型上表达KIT蛋白(CD-117)、遗传学上存在频发性c-kit基因突变、组织学上以富于梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞呈束状或弥漫性排列为特征的胃肠道间叶源性肿瘤、该肿瘤生物学行为以潜在恶性和恶性为主。GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约占所有GIMT73.0%;发病性别男性略多或男女相等;发病高峰年龄50~70岁，40岁以下少见;发病部位：胃占60%~70%，小肠占20%~30%，结直肠<5%，网膜、肠系膜及腹膜后<5%。GIST的诊断除根据其镜下组织形态外，更重要的是借助免疫组化与胃肠道平滑肌肿瘤、雪旺瘤进行鉴别，见表2[4]。表2 CD-117 (略)

　　GIST定义为免疫表型KIT(+)肿瘤，理论上讲，阳性率100%。阳性反应定位于胞浆、呈弥漫强阳性，尤其细胞膜和Golgi区。上皮样GIST有时阳性反应较弱。但由于免疫组化自身质控问题(如抗原恢复技术)，在实际工作中常出现假阴性。Dakocvtomation公司也正致力于CD-117标准化检测研究，相信很快会取得突破。对此，天津肿瘤医院张连郁教授认为对于发生在胃肠道的梭形细胞或上皮样细胞的肿瘤除非有明确指征(CD-117-和desmin+或α-SMA+、S-100+而肿瘤直径小于2cm)，方可考虑诊断平滑肌肿瘤或雪旺瘤。

　　GIST传统病理学分类有以下四型：平滑肌型(良性/交界性/恶性)、神经型(恶性)、平滑肌-神经混合型[被认为是恶性或具有潜在恶性]、未定型[被认为是恶性或潜在恶性][5]。由于分子生物学和免疫组化的发展，CD117作为唯一特异性的肿瘤标志物，使得GIST同其他组织病理类型的胃肠道肿瘤有了可靠的区分，所以GIST传统病理学分类对指导临床治疗并无多大意义，更重要的课题是研究GIST的生物学行为，并对它的预后提出一般性建议。至今尚无完全可靠的指标预测GIST的生物学行为，我院依据肿瘤大小、核分裂数和其他一些指标，将GIST区分为良性、低度恶性潜能和恶性三大类。1)良性指征：胃间质瘤最大直径≤5cm、肠道间质瘤最大直径≤2cm，肿瘤境界清楚，细胞欠丰富、无异型，核分裂不易找见，无肿瘤性坏死，往往其他手术时偶尔发现。其预后判断属极低转移风险。2)低度恶性潜能指征：胃间质瘤最大直径5~10cm、肠道间质瘤最大直径2~5cm，与周围组织粘连，细胞较丰富，核分裂数<2/10HPF。其预后判断属低转移风险。3)恶性指征：胃间质瘤最大直径>10cm，肠道间质瘤最大直径>5cm，肿瘤呈浸润性生长，瘤细胞密集、明显异型，核分裂数>2/10HPF，另外可见瘤细胞围绕血管簇状分布、肿瘤性坏死、脉管浸润、腹膜播散和肝转移等指征。其预后判断属中、高度转移风险。当然，也有很多学者认为至少在目前使用“良性”GIST这一术语是不明智的。有关文献统计GIST中恶性肿瘤占10%~30%，潜在恶性肿瘤占70%~90%，而不采用良性间质瘤这一诊断术语[6]。

　　以往，GIST的治疗常采用传统的手术切除，辅助放射治疗及全身化疗，但临床疗效不佳。目前最有效的方法是采用直接针对肿瘤特异性细胞和分子遗传学异常的药物(其代表药物格列卫)进行分子靶向治疗，对于抑制肿瘤的复发和转移有明显的疗效。

　　GIST的临床病理和治疗研究已取得巨大进展，但还有许多问题仍有待回答，尤其在肿瘤发生机制、生物学行为预测和更有效治疗等方面，但随着分子生物学和人类遗传学的不断发展，有关GIST的疑问将会逐步被解开。

　　参 考 文 献

　　[1]Mazur MT,Clark HB.Gastric stromal tumors.Reappraisal of histiogenesis[J].Am J Surg Pathol，1983，7:507

　　[2]Kindblom LG,Remotti HE,Aldenberg F,Meis-Kindblom JM.Gastrointestinal pacemaker cell tumors(GIPACT):gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the int erstitial cells of Cajal[J].Am J Pathol，1998，152:1259-1269

　　[3]Hirota S,et al.Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors[J].S-Cience，1998，279:577

　　[4]Fletcher CDM,et al.Diagnosis of gastrointestinal stromal tumor:A consensus approach[J].Histop-athology，2002，33:459

　　[5]Rosai J.Ackerman’s Surgical Pathology.8th ed.USA:Mosby A“bewildering subject”(1996)

　　[6]Miettinen M，et al.Hum pathol，1999，30:1213-1220