血管紧张素转换酶拮抗剂与高血压性左心室肥厚
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流行病学调查表明，高血压性左心室肥厚（LVH）是心血管疾病的一个独立危险因素。近年研究发现，高血压病伴LHH者心血管并发症及死亡率可增加3~7倍[1]。血管紧张素转换酶拮抗剂能有效的阻止心肌肥厚的发生发展，是有逆转LVH的作用[2]。本文拟就高血压性左心室肥厚的发生机理及血管紧张素转换酶拮抗剂对高血压性左心室肥厚的作用作一综述。
一.高血压性左心室肥厚的发生机理。
（一） 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及其它生长因子与LVH。
早在1949年有学者尸检高血压病患者，发现有LVH组与无LVH组生前血压升高水平及病程无显著的差别。以后动物实验及临床均证实LVH与血压不完全相关，并由此提出LVA的形成中存在非血流动力学机制。众多研究表明，肾素-血管紧张素系统RAS的AngⅡ是导致LVH发生的非血流动力学原因之一[3]。
1.AngⅡ:促进心肌细胞肥大的机理尚不完全清楚，目前认为可通过以下三条途径来实现，①AngⅡ与心肌细胞的高辛和力型AngⅡ受体结合后使磷酸肌醇代谢加强（IP3三磷酸肌醇增加等），内质网释放Ca2+增加，心肌细胞内Ca2+ 浓度升高，心肌收缩偶联加强，心肌收缩力增强，蛋白质合成增加，最终导致心肌肥大；②AngⅡ与低辛合力型AngⅡ受体结合，通过蛋白激酶（CPKC）系统，使心肌细胞核酸蛋白质合成增加，进而促进心肌肥大；③AngⅡ先作用于心肌的交感神经末梢，使其释放的儿茶酚胺增加，通过β受体和CAMP系统，使细胞内Ca2+浓度升高，进而促进心肌细胞的肥大[4]。经多项研究证实，AngⅡ具有强大的直接刺激蛋白质合成的作用，它可促进培养心肌细胞DNA，RNA和蛋白质的合成以及细胞体积增大。资料表明AngⅡ可直接经受体介导刺激心肌细胞的生成，时间证实RAS参与心肌细胞的生长的全过程并可能与心肌肥厚的病理类型有关[5.6]。
2.去甲肾上腺素（NE）。具有促进心肌肥厚的作用，长期给予亚升压作用的NE，可诱发大鼠左心室肥厚，NE还可促进成纤维细胞的增殖[7]。
3.内皮素（ET）：ET可促进心肌细胞的肥大，间质细胞增殖，经研究发现内皮素可通过心肌成纤维细胞上的ETA，ETB受体介导而促进胶原合成，而ETA受体影响胶原醇活性[8]。
4.血小板生长因子（PDGF）：PDGF是血管内皮细胞所释放的一种因子，而可提高心肌细胞的生长，还可促进成纤维细胞的增长，因此在心肌肥厚的发生中亦有重要作用[7.8]。
5.性激素：有人报导，性激素在心肌生长中也具有一定作用，切除睾丸，可使左心室重量下降，注射睾丸酮，可使心室肌增加，切除卵巢，可使心室肌增生，重量增加，而注射雌二醇则抑制这一作用[7.8]。
（二） 原癌基因和压力负荷与高血压性左心室肥厚。
1. 原癌基因：近年来研究表明，癌基因与心肌肥厚的发生有着密切的关系。压力性心肌负荷增加时伴有核内癌基因ras表达增加，而具有膜内癌基因rag表达的增加，促进心肌生长，因素如AngⅡ，NE等的致LVH作用与癌基因的激活和表达有关。心肌肥厚可能是一些癌基因表达的最终结果[8]。
2. 压力负荷与高血压性心肌肥厚压力负荷是引起心肌肥厚的 一个重要原因，它不仅促使心肌细胞体积增加，一时亦使细胞内DNA复制，RNA转录及蛋白质合成增加[9]。
高血压性左心室肥厚过程除压力负荷的影响外，AngⅡ及其它生长因素的参与也起着重要作用。近年来研究证明无论有无压力负荷的增加，AngⅡ都参与LVH的形成，这在一定程度上解释了临界高血压患者和自发性高血压鼠在血压升高之前已出现LVH的现象[10]，关于临床时LVH的测定，目前认为超生心动图测定的左心室质量和几何形状能作为独立指标分析患者的危险性，且优于血压及其它可逆转的危险性指标[11]。
二. 血管紧张素转换酶拮抗剂与高血压性左心室肥厚。
自从上世纪八九十年代相继研发出血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素转换酶Ⅱ受体拮抗剂（ARB）后两类药物联合应用可以更加完全阻滞肾素血管紧张素系统（RAS）其临床效益可能真有潜在的累加效应。[12]
（一） 各型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，如坎地沙坦，缬沙坦，氯沙坦，厄贝沙坦，替米沙坦，奥美沙坦等。这些药物除了具有更好的药物动力学性质外，选择性的阻断AngⅡ的生物活性从而发挥抗高血压作用。同时，应用ARB后血浆AngⅡ水平代偿性升高，再度激活AT1R，令其表达增加，进一步抑制心肌细胞增生和间质胶原沉积，发挥其消退或逆转心肌肥厚[13]。Kling beil等发现ARB较其它降压药物使高血压患者的LVMI下降的更明显[14]。有关研究认为ARB是治疗LVH的最佳药物之一[15]。
1. 替米沙坦：自发性高血压大鼠（SHR）的研究中用替米沙坦 治疗4周后，左心室重量/体积均较高血压组显著下降[16]。
2. 氯沙坦：Ferrario发现氯沙坦在提高血浆AngⅡ和Ang（1-7）的同时也增加了心肌ACE2mRNA的表达和活性。说明ARB在中断AngⅡ与受体结合的同时可能也提高了ACEZ的活性。ARB中断AngⅡ与AT1R结合后，更有效地降解AngⅡ，使Ang（1-7）生成增多，使受损的心脏结构和功能得到更加明显的改善[17]。
3. 厄贝沙坦：SILVHIA研究显示，厄贝沙坦有逆转LVH的同时伴有左心室舒张功能改善[18]。
4. 缬沙坦：Sato研究报道，Ald参与心肌肥厚与左心室重构。缬沙坦在受体水平阻断AngⅡ的心血管效应，不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，而且对非ACE途径即糜蛋白酶产生的AngⅡ也拮抗，这可能是无醛固酮逃逸的原因[15.19]。吴增颖等研究也显示缬沙坦治疗后血浆AngⅡ虽明显升高，但ALd持续下降无醛固酮逃逸现象[19]。
5. 坎地沙坦；徐梦丹等报道MCP-1/CCR2途径可能是高血压靶器官损害病理过程中的重要机制之一。坎地沙坦可能通过抑制MCP-1/CCR2 途径发挥对靶器官的保护作用[20]。
6.奥美沙坦：一种新型ARB，具有独特的药代和药效动力学特征，口服后小肠壁完全去酯转化活性代谢产物，而毋须经肝细胞色素CYP450酶代谢ARB的使用可以减弱心室肥厚的AT1R表达量的增加，这个结果和以往的报道相同 [21]。
（二）血管紧张素转换酶拮抗剂逆转LVH的机理，可能是多方面的，主要有：
①ARB有效地阻滞了AngⅡ与AT1R的结合，从而发挥对高血压过程中靶器官的保护作用[22]。
②ARB能够独立于降压作用发挥对血管纤维化的抑制作用，并且有可能是通过抑制MCP-1/CCK2途径发挥这一作用[23]。
③ARB对缓激肽的代谢无影响，故一般不引起咳嗽，但也不能通过高血清缓激肽浓度发挥可能的有利作用[24]。
总之高血压病患者应用血管紧张素转换酶拮抗剂可以减轻左心室肥厚，并能改善心室充盈，维护左心室泵功能对降低慢性心衰患 者死亡率，病残率有益。
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