化疗相关性贫血的中医药治疗思路探讨
化疗相关性贫血的中医药治疗思路探讨
摘要：化疗是肿瘤患者发生贫血的重要原因，91%的患者因贫血影响生活质量。目前纠正贫血的治疗状况不容乐观。相比输血和应用重组人红细胞生成素存在的诸多不足，中医药可从多环节、多靶点防治化疗相关性贫血。健脾补肾、益气养阴活血是重要的治疗方法。
关键词：化疗相关性贫血；健脾补肾；益气养阴活血；生活质量
0 引言
化疗是肿瘤患者发生贫血的重要原因，76%的患者因化疗合并发生了贫血，而其中91%的病人因贫血影响了生活质量 [1]。多种化疗药均可导致贫血，其中顺铂、草酸铂、紫杉醇、多烯紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、卡培他滨、吉西他滨等引起1、2 级贫血的比例高达47%～97%，3、4 级贫血的比例也在3%～40%[2]。贫血发生率随化疗周期的增加而增高，化疗前贫血发生率 31％，治疗6 周期后贫血发生率为71％[3]。在一项28 个肿瘤中心接受化疗的2821 例实体瘤患者的调查中，贫血的发生率由化疗后第一周期的17%上升到第六周期的35%，其中，肺癌第六周期为51%，卵巢癌为49%，这说明贫血程度随化疗周期数增加而加重 [4]。欧洲肿瘤相关贫血调查（ECAS）调查结果显示，贫血的发生率和贫血程度随化疗周期数的增加而加重，其中接受含铂方案化疗的患者，贫血发生率由化疗前的23.5%升到到化疗六周期时77.3%，方案中不含铂者由32.9%上升至57.7%[5]。中国肿瘤相关贫血调查（CCAS）也显示了同样的结果，基线贫血发生率35.6%，一周期后53.8%，随着化疗周期的增加，贫血患者的比例逐步升高，化疗第4 周期后，贫血患者约占患者总数的2/3。2004 年我们对北京市七家三级甲等医院1998 年1 月～2003 年12 月间收治211 例晚期NSCLC 病例进行临床回顾性对比研究发现，化疗前贫血病例42 例，占19.91%，经2～4 个周期化疗，合并贫血病例129 例，占61.14%，增加41.23%，可见化疗是造成肿瘤患者贫血的重要原因[6]。
1 化疗相关性贫血危害
化疗是治疗恶性肿瘤，延长患者生存时间，提高患者生活质量的重要措施，然而其在获效的同时，往往会导致或加重患者贫血，从而严重影响了患者的生活质量，进而会对患者预后发生明显影响。贫血导致的疲乏、头晕、食欲下降、情绪低落等症状对生活质量（QOL）有显著影响[7]。维持治疗能否进行以及等待观察期患者的生活质量与化疗相关性贫血是否发生以及发生的严重程度密切相关。此外伴有贫血的肿瘤患者复发率高，更易发生远处转移，具有较高死亡率[8,9]。
2 化疗相关性贫血的治疗
2.1 化疗相关性贫血的治疗现状
目前，针对化疗相关性贫血的治疗手段主要有输血和应用重组人红细胞生成素(rhuEPO)。输血可以快速升高贫血患者的血红蛋白水平，改善患者贫血状态，但是这种方法存在合并感染、免疫抑制、促进肿瘤生长等诸多的缺陷。重组人红细胞生成素治疗贫血见效较慢，一般在用药后平均4.1 周才出现疗效，有效率在32%左右，但是治疗剂量偏大，疗程偏长，价格昂贵，只有极少数病人可获益 [10]。而且存在着导致高血压、癫痫发作、血栓形成、纯红再障等副作用。有研究表明EPO 的使用可能对肿瘤患者的存活产生负面影响，如红细胞比积达到42%时，增加血管事件的发生率，增加死亡风险等[11]。中国肿瘤相关贫血调查（CCAS）显示中国纠正贫血的治疗状况更加不容乐观，血红蛋白往往在低于8g/dl 才接受治疗，而接受贫血治疗的患者不及13%，接受EPO 治疗者仅占1.59%。
因此，积极探索防治化疗相关性贫血的有效药物和治疗手段，对改善患者生活质量、提高晚期肿瘤临床疗效及预后具有重要意义。
2.2 中医药防治化疗相关性贫血的机制
在我们上述的211 例晚期NSCLC 病例回顾性研究中，对两组病例（单纯西医组，中西医组结合组）治疗前后贫血情况调查显示，疗前贫血病例单纯西医组14 例，占13.21%，中西医组结合组28 例，占26.67%，经χ2 检验，有显著性差异（P<0.05）。说明中西医结合组疗前贫血病例明显多于单纯西医组。化疗后贫血病例单纯西医组71 例，占66.98%，中西医结合组58 例，占55.24%，经χ2 检验，无明显差异（P<0.05）。治疗前后两组血红蛋白下降情况比较，显示单纯西医组血红蛋白下降明显，说明了中医药参与治疗可减少化疗相关性贫血的发生[6]，详见。
2.3 中医药防治化疗相关性贫血的机制
在我们上述的211 例晚期NSCLC 病例回顾性研究中，对两组病例（单纯西医组，中西医组结合组）治疗前后贫血情况调查显示，疗前贫血病例单纯西医组14 例，占13.21%，中西医组结合组28 例，占26.67%，经χ2 检验，有显著性差异（P<0.05）。说明中西医结合组疗前贫血病例明显多于单纯西医组。化疗后贫血病例单纯西医组71 例，占66.98%，中西医结合组58 例，占55.24%，经χ2 检验，无明显差异（P<0.05）。治疗前后两组血红蛋白下降情况比较，显示单纯西医组血红蛋白下降明显，说明了中医药参与治疗可减少化疗相关性贫血的发生[6]。
表显示，①两组病例治疗前血红蛋白情况比较，经t 检验，t=3.7039，P=0.0003，有显著性差异（P<0.01）。单纯西医组血红蛋白值较中西医结合组为高。②两组病例治疗后血红蛋白情况比较，经t 检验，t=0.4144，P=0.6790，无显著性差异（P＞0.05）。进一步比较两组血红蛋白下降情况。
这从一个侧面说明了中医药对骨髓功能具有保护作用，可部分阻止化疗药物对骨髓的损伤，说明在围化疗期，采用联合中药治疗具有保护红系免受化疗药物损害效应，这是近年来中医药结合化疗的特色与优势环节[6,12]。相关研究表明中医药对于防治化疗相关性贫血具有明确的临床疗效[13]。中药通过神经-内分泌-免疫调节网络的整体作用来调控机体内部功能，造血系统与免疫系统密切相关，红细胞是血循环中最重要的固有免疫细胞，参与机体免疫调控，红细胞水平下降会影响机体免疫功能，同时免疫活性细胞参与调控造血细胞的增殖和分化[14,15]。许多中药既可抑制肿瘤生长，又可刺激粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素等的分泌，可预防化疗后血细胞减少，促进食欲，补充营养物质和微量元素等。这为中医药从多环节、多靶点防治化疗相关性贫血提供了依据和参考，使中医治疗既有针对性又有多效性。
2.4 化疗相关性贫血的关键病机
贫血在祖国医学中属于虚劳、虚损、血虚范畴。对于血的生成及血与五脏的关系早在《黄帝内经》中就有详细的论述，如《灵枢决气篇》曰中焦受气取汁，变化而赤，是为血。《类证治裁》曰：凡虚损起于脾胃。《医宗必读》曰：一有此身，必资谷气，谷入于胃，洒陈于六腑而气至，和调五脏而血生，而人资之以为生者也。《景岳全书》谓:血者水谷之精也。源源而来，生化于脾。故曰后天之本在脾。这些均说明只有脾的运化功能正常，精气血的化生才有基础。《黄帝内经》又曰肾者主蛰，封藏之本，精之处也。《素问阴阳应象大论》云：肾主骨生髓。肾中精气既可化生元气，促进脾胃化生水谷精微进而奉心化赤为血，又可与血互化即精血同源。可见在五脏中，脾、肾对于血的生成起着非常重要的作用。
化疗是治疗恶性肿瘤的重要方法。中医学认为，化疗药物作为一种有毒之品，具火热之性特点，其对癌毒病邪能够起到以毒攻毒效果。但对机体正气，包括脏腑、气血、阴阳、津液、精神等均有明显损害作用。中医学很早就有大毒治病，十去七八，无使过之，伤其正也的文献记载。化疗药物损伤机体特点可归纳为以下方面：①直接损伤机体正气，耗伤气血，多次化疗，损及阴阳，败坏精血；②中伤脾胃，影响脾胃运化功能，不能受纳水谷，水谷精微不能化生气血，导致气血生化无源，造成贫血；同时，也见脾失运化，痰湿内生；③日久损及肾脏，影响骨髓，致使肾精不足，骨髓空虚，影响气血精髓之生化；肾为先天之本，五脏六腑之根本。肾虚可以直接或间接导致其他脏腑功能的减退，造成血虚。另外，肾主骨藏精生髓，精血可互相转化。肾虚则藏精生髓不足，亦可导致血虚。④损伤肝脏致使肝阴不足，疏解失调，并致肝郁气滞，血瘀内阻。因此认为化疗相关性贫血发生的关键病机在于脾肾亏虚，气血双亏，痰湿瘀血内阻。
2.5 化疗相关性贫血的辨证用药
我们上述回顾性研究显示，益气养阴为晚期NSCLC 主要治疗法则，占61.0%；其他治疗法则主要为健脾利湿法占25.7%，活血化瘀法占20.0%等[6]。预防与治疗化疗相关性贫血的大法是应注重辨病与辨证相结合，紧扣病机特征，确定治疗用药，辨析动态特征，随证灵活加减。结合本病骨髓特点，总结我科近年临床研究资料，集中我院多位具有丰富临床经验医师用药体会，我们拟定炙黄芪、党参、生熟地、菟丝子，阿胶、龟版胶、丹参、鸡血藤、桃仁，当归、白花蛇舌草、地龙、红花、蜈蚣为化疗相关性贫血治疗方剂，方中黄芪甘温，为治诸气虚之要药，生、熟地补阴养血，当归补血活血，三药合用有益气养阴活血之功效，在方中为君药；党参善补中气，以养后天，阿胶补肾益阴，丹参既活血，又补血，在方中为臣药，以协助主药发挥益气养阴活血之功；鸡血藤、桃仁、红花、地龙为活血化瘀常用药物，在方中为佐药，以协助主药益气活血，治血瘀之标，菟丝子益肾阴，补肾阳，以阳护阴，蜈蚣虽为祛风镇痉之品，但有攻毒散结之功，与活血化瘀药物相互配伍可加重活血之力，且蜈蚣又可引药通络，促进气血运行，二药在方中亦为佐使药。综观全方，诸药相互配合运用，既补先天，又补后天，补而不滞、温而不燥，动静结合，有健脾补肾、益气养阴活血功效。方药体现了治本为主，标本兼治的中医总体治疗原则。
3 思考与展望
临床上我们观察到，化疗相关性贫血患者多有心悸、心烦、失眠、多梦等心血虚及眩晕、视力减退、肢体麻木、经少、爪甲不容、面色无华等肝血虚的症状，以及舌质暗、情绪焦虑、抑郁等肝气郁滞症状，因此,我们认为除了从脾肾论治还可以进一步从心肝论治，《素问五脏生成篇》曰：诸血者，皆属于心。《素问痿论》曰：心主身之血脉。《侣山堂类辨辨血》云血乃中焦之汁奉心化赤而为血。肝具有藏血的生理功能，肝藏血最早见于《素问调经论》和《灵枢本神》，肝藏血的生理功能，包括贮藏血液和调节血量两个方面，调节血量的生理功能，出自《素问五脏生成论》的人卧血归于肝。王冰注释说：肝藏血，心行之。人动则血运于诸经，人静则血归于肝脏，何者？肝主血海故也。肝的贮藏血液，调节血量功能，使各脏腑、组织、器官有赖肝血的濡养而发挥功能。《血证论》曰：以肝属木，木气冲和调达，不致遏郁，则血脉通畅。肝气疏泄不及，则致肝气郁结，肝气郁结则又可导致血瘀。所以探讨从心肝论治，逐步完善化疗相关性贫血的中医论治理论，具有重要意义，值得进一步探讨作用机制和优化治疗方案。
同时中医药治疗化疗相关性贫血的临床研究刚刚起步，尚未得到足够关注，存在着许多不足之处，如中医药临床研究存在设计不严格，循证证据水平低；中药方剂起效较慢，特异性不高；如果与重组人红细胞生成素单独对比血红蛋白水平上的疗效就不能全面评价中医药的作用，中医药的特点还在于既可以客观改善患者的生活质量，还可以兼顾原发病。因此今后应着重分析化疗相关性贫血的相关因素和中医证候特点，开展严谨的临床试验，以阐明和确定中药制剂的作用与机制。
[参考文献] (References)
[1] 1 Curt GA,Breitbart W,Cella D,Groopman JE,et al.Impact of Cancer-Related Fatigue on the Lives of Patients:New Findings From the Fatigue Coalition.The Oncologist,2000,5:353-360.
[2] 2 Groopman GE,Itri LM. Chemotherapy-Induced Anemia in Adults: Incidence and Treatment.Journal of theNational Cancer Institute,1999,91(19):1616-1634.
[3] 3 Kosmidis P,Krzakowski M.Anemia profiles in patients with lung cancer: What have we learned from theEuropean Cancer Anaemia Survey (ECAS)? Lung Cancer, 2005,50:401-412.
[4] 4 Dalton JD,Bailey NP,Barrent-Lee PJ,OBrien MER.Multicenter UK audit of anemia in patients receivingcytotoxic chemotherapy (abstract).Proc ASCO 1998;17:418a.
[5] 5 Ludwig H,Belle S,Barrett-Lee P,et al.The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): Alarge, multinational,prospective survey defining the prevalence,incidence, and treatment of anaemia in cancer patients Ludwig etal.European Journal of Cancer 2004,40:2293-2306.
[6] 6 侯丽，姜苗，李忠，陈信义. 晚期非小细胞肺癌围化疗期中药参与治疗回顾性临床研究. 中国中医基础医学杂志，2006，12(5)：359-360.
[7] 7 Leitgeb C,Pecherstorfer M,Fritz E,et al.Quality of life in chronic anemia of cancer during treatment withrhEPO.Cancer,1994(73):2535-2542.
[8] 8 Albain KS, Crowley JJ,Leblanc M,et al.Survival determinants in extensive-stage NSCLC.J ClinOncology,1991,9:1618～1626.
[9] 9 宋国红，刘淑俊，聂鋆等. 肿瘤伴发贫血及其对肿瘤患者生活质量影响的调查. 肿瘤防治杂志，2003，10(11)：1186-1188.
[10]10 Glaspy J,Degos L,Dicato M,Demetri GD.Comparable Efficacy of Epoetin Alfa for Anemic CancerPatientsReceiving Platinum- and Nonplatinum-BasedChemotherapy: A Retrospective Subanalysis of TwoLarge,Community-Based Trials.The Oncologist, 2002,7:126-135.
[11]11 Leyland-Jones B,BEST Investigators and Study Group. Breast cancer trial with erythropoietin terminatedunexpectedly [J]. Lancet Onclo,2003, 4(8):459-460.
[12]12 侯丽，姜苗，李忠，陈信义. 晚期非小细胞肺癌中医证候特征回顾性临床研究. 中国中医药信息杂志，2007，14(24)：19-21.
[13]13 刘杰，侯丽，陈信义. 健脾益肾颗粒治疗肺癌化疗相关性贫血的临床研究. 中医药学刊，2006，24(2)：277-278.
[14]14 郭峰，钱宝华，张乐之. 现代红细胞免疫学. 上海，第二军医大学出版社，2002，1.
[15]15 Zipori D.Regulation of hemapoiesis by cytokines that restrict options for growth anddifferentiation.CancerCells,1990,2(7):205-211.