国际工业药学和临床药学
国际工业药学和临床药学
2009 年10 月9~11 日，国际工业药学和临床药学研讨会在广州成功举办。本次会议由中山大学、广东省药学会、华南新药创制中心、加拿大麦吉尔大学联合主办，由中山大学药学院、广东省药学会制剂专业委员会、广东省高校创新药物制剂工程技术研究中心、加拿大麦基尔大学医疗中心共同承办。
本会议旨在构建一个国际工业药学和临床药学交流的平台，密切学术界、企业界和政府的联系，加强工业药学和临床药学领域的国际合作，促进相关产业的发展。大会特邀中国科学院陈新滋院士和美国德克萨斯大学药学院教授James W. McGinity 担任大会主席，中国工程院周宏灏院士担任主任委员。此外潘卫三、平其能、Michael A Repka、Guru Betageri等国内外数十位相关领域的的专家学者受邀参加此次会议并作学术报告。
会议开幕式由中山大学药学院副院长吴传斌教授主持，陈新滋院士、中山大学颜光美校长和广东省药学会陶剑虹秘书长分别致辞。周宏灏院士作了题为《药物安全性的遗传基础》的大会报告。周院士是我国遗传药理学的领头人，他在报告中列举案例说明个体用药差异的遗传机制，阐明了个体化给药的重要意义。
为了充分利用本次会议提供的交流平台，按工业药学与临床药学两大主题，大会平行设立两个分会场，共举行了42 场学术报告。国内外学者将各自的最新研究成果和相关领域的发展动态向与会听众作了报告。
1 工业药学方面
大会力图建立研究与应用并重的思维导向。除有药剂基础研究的学者莅临，大会还力邀工业领域的多位专家共同探讨工业药学的发展。
近年来，纳米技术将为癌症患者带来福音的报道层出不穷，众多研究者将其作为突破癌症的重要方向之一。本次会议有多场报告均围绕纳米载体展开。其中，长循环脂质体和高分子控释系统领域的专家，美国加利福尼亚西部健康科学大学的GuruBetageri 教授在《纳米粒在癌症治疗和诊断中的应用》的报告中介绍了磁性纳米粒、长循环脂质体等多种用于癌症诊断和治疗的纳米载体，并指出体外纳米诊断技术是肿瘤体内预测的有效工具，其中脂质体疫苗在临床研究中前景光明；新型的高分子化合物也作为纳米载体逐步应用于肿瘤治疗。加拿大多伦多大学的Mingyao Liu 教授在题为《基于肽类的自组装纳米药物传递》的报告中介绍了其在多肽EAK16- Ⅱ和艾力替新（玫瑰树碱）自组装纳米粒方面的研究。酵母中的EAK16 系列多肽能够自组装成稳定的β折叠结构，有较好的生物相容性和生物降解性。其制得的纳米粒载体能够通过小窝蛋白介导的细胞摄取增加艾力替新的吸收，因此对肿瘤细胞有较强的杀伤能力。粒径小、长循环和独特的体内分布等是自组装纳米粒的特点，天然和合成的高分子聚合物的应用进一步丰富了这种纳米粒靶向性、温敏性、pH 敏感性等多种功能，促进了纳米药物传递的功效，在克服生理屏障和药物靶向传递方面提供了很好的应用前景。
靶向给药系统因其在药效和安全性方面的优势，一直是研究者关注的热点。我国NSFC 资助的药剂学项目中，靶向制剂的研究项目所占比例将近一半，这反映了靶向制剂研究在现代药剂学中的重要地位。在肿瘤、心血管疾病的药物传递系统方面有颇深造诣的加拿大纽芬兰纪念大学的Hu Liu 教授，在题为《动脉粥样硬化诊断试剂的靶向给药》的报告中详细介绍了他的研究工作。Liu 教授的研究组利用乙酰化低密度脂蛋白（AcLDL）能被病灶部位的巨噬细胞清除受体识别这一特性，将AcLDL 纳米粒作为靶向载体；将自行合成并标记的一种新型的多碘化合物（C2I）包裹于该载体中作为放射成像探针，以兔子和小鼠为模型动物研究该探针的生物分布。结果确在病灶部位检测到放射性，且放射累计强度和病症严重程度相关。这项结果不仅说明该靶向载体可以作为动脉粥样硬化的有效检测工具，而且其与药物结合使用也为靶向治疗提供可能。局部给药系统，包括鼻腔给药、眼部给药、透皮给药系统等，也是药剂学的热点和发展方向之一。本次会议邀请的是国外国内吸入剂研究领域的专家。近年来，吸入制剂已从针对呼吸道疾病的单一给药，向起全身治疗作用的多肽、疫苗等方面发展，几乎所有的国际一流大型制药企业均已涉入呼吸道药物递送释药系统的研究领域，吸入制剂已成为全球药剂学中发展最快、研究最热门的领域之一。
作为国际上研究肺部给药系统的领军者，悉尼大学的Hak- kim Chan 教授的研究涉及从制剂到临床等多方面。在题为《吸入剂用甘露醇的研发》的报告中，陈教授介绍了以喷雾干燥法制备甘露醇粉末，可作为哮喘的诊断试剂。较之前使用的诊断试剂，甘露醇诊断的专属性更强，且更为安全。在临床上甘露醇可辅助哮喘诊断，评价AHR（气道高反应性）严重性，辅助选择正确的治疗方案和合适的剂量。澳大利亚药品管理局（TGA）已经批准其首个产品Aridol 上市，该产品能提供哮喘严重程度信息及治疗的疗效信息。
同样在吸入剂方面，上海医药工业研究院的金方教授立足于中国吸入制剂的现状和发展，作了题为《中国吸入制剂的研发现状及工业化前景》的报告。在抛射剂氟利昂即将被淘汰的挑战下，在技术壁垒、专利壁垒、临床用药习惯、经验欠缺等因素的制约下，金方教授的报告从立法、临床需求等角度为中国吸入制剂的发展描绘了一个充满希望和挑战的未来。
除了关注新制剂技术的发展，本次会议也着意于引导产学研结合，研究为应用、市场服务的观念，因此特邀了多位在制剂应用和工业化方面颇有见地和经验的专家学者，与听众共同分享他们的见解。
军事医学科学院的梅兴国教授多年来一直关注中国制剂工业的发展和问题，在题为《医药企业制剂创新的机遇与策略》的报告中，梅教授提出制剂创新应是与实体化合物创新并行的另一条腿，技术、规模和速度是制剂企业发展的三大要素，建立技术平台是提升企业核心竞争能力的有效途径。建立技术平台有助于改变原有制剂研究过程分散脱节的模式，实现相关学科的交叉、融合与资源的配套；有助于增强技术集成创新能力，加快实现优化整合科技资源，全面提升科研和管理服务水平。医药企业应坚持特色创新，准确立题，高效利用资源，把握趋势，抓住机遇，才能够实现技术领先、规模优势、反应快速的发展模式。
制剂工业的代表，石药集团技术总监牛占旗、以岭药业总经理申京建也分别作了题为《新形势下国内医药生物产业创新模式》和《国内外市场的启示和中国药企国际化的战略思路》的报告。牛占旗总监指出国内制药企业应在全球化的国际大环境中保持原料药的优势；突破制剂瓶颈，加快制剂的国际注册步伐；加大创新投入，在重大疾病治疗上实现突破；承接全球制药工业的重新分工带来的机会。同
本次国际工业药学和临床药学研讨会工业药学专场的内容涵盖制剂技术、专利获取、产品开发、市场评估等多个方面，内容丰富，与会者不仅可以了解国内外制剂技术的最新进展，还可以获取其他方面的诸多信息。本次会议避免了重研究轻应用的片面导向，相信会为各领域的药学工作者提供全面的见闻和开阔的思路。
除了上文列述的内容，工业药学分会场还有以下多场报告：沈阳药科大学教授潘卫三《基于神经网络理论的难溶性药物渗透泵控释制剂处方设计专家系统的研究》，密西西比大学药学院教授Michael ARepka《共混聚合物在药剂学中的应用》，华南新药创制中心主任颜光美《华南新药创制中心建设规划》，强生公司COSAT 高级主任Mingda Xia《强生公司的开放式创新战略》，美国Strategic ManufacturingWorldwide 公司CEO Scott Mheelwright《药物制剂产品走向美国市场》，中国药科大学教授平其能《BCS2药物自微乳化的固体化及其溶出度与生物利用度研究》，复旦大学教授印春华《用于改善药物传递的基于壳聚糖的纳米载体》，复旦大学教授吴伟《流化床包衣新技术用于液体制剂固体化》，浙江大学教授汤谷平《非病毒基因载体的研究》，美国新泽西州Rugters 大学客座教授Bill Wei《新型药物制剂产品在国际市场的机会》，日本静冈大学博士SatomiOnoue《提高多肽/ 蛋白质治疗潜力的新型制剂技术》，美国Garrett & Dunner 律师事务所NinglingWang《获取FDA 桔皮书优胜专利》，Novartis 公司副主任Albert Ge《通过开放式创新开发新产品》，美国Ferrigo 制药公司Charlie Zhou《中药现代化的策略与方法》。
2 临床药学方面
保证病人安全、有效、合理、经济用药是临床药学永恒的课题。为了实现这一用药目标，目前国际和国内的临床药学形成了以下几大热点研究方向，包括利用和借助药物基因组学，研究个体化用药；PK- PD 结合模型研究；药物相互作用的机理研究；生物药物、基因药物及手性药物的体内分析方法及药代动力学研究；现有化学药物的安全性、有效性评价，群体药动学研究等。本次会议紧密联系和追踪学科发展的前沿和热点，邀请了相关领域的数十位专家学者共同探讨临床药学的进展和发展。
许多关于药物作用机制的研究已经深入分子水平。在心血管领域，美国迈阿密大学米勒医学院副教授Ming- Sheng Zhou 和日本福冈九州大学医学院副教授Yoshikazu Miwa 分别带来了题为《他汀类药物缓解盐敏感性高血压患者心血管和肾损伤的内在机制》和《醛固酮在血管壁氧化应激中的作用醛固酮受体拮抗剂的可能性》的报告。多数临床试验表明他汀类药物对心血管具有保护作用，Zhou 教授以盐敏感性高血压大鼠为模型，深入研究了以阿托伐他汀为代表的他汀类药物对盐敏感性高血压引起的心血管和肾损伤的作用机制。研究结果表明他汀类药物通过增加NO，抑制ROS，修复两者间的平衡，从而缓解血压升高，减少终末器官损伤，对心血管系统和肾脏起到保护作用。Miwa 教授利用了一种新型的仪器模型研究周期性拉伸对血管平滑肌细胞醛固酮的合成以及NADPH 氧化酶活性的影响，并且以依普利酮为新型选择性盐皮质激素受体拮抗剂，研究其在单独使用或与AngII 受体阻断剂合用时，对周期性拉伸引起的NADPH 活化所起的作用。研究结果表明，周期性拉伸在有无AngII 的情况下，均能够通过活化ERK 刺激血管平滑肌细胞产生醛固酮，产生的醛固酮进一步通过盐皮质激素受体活化NADPH 氧化酶，而依普利酮能够促进AngII 受体阻断剂对这种活化作用的抑制，因此提示醛固酮受体拮抗剂在心血管疾病中应用的可能性。明确药物作用靶点，探明药物的作用机制为新药的筛选、改造，以及临床合理用药提供了依据。随着研究手段的进步，对药物作用机制的研究将会向更加纵深的方向发展。
BK 病毒复活在异体造血干细胞移植受者中较为常见，会导致免疫力低下患者出现肾衰竭，但目前临床上尚无特效药物。堪萨斯州医学院癌症中心的副教授Siddhartha Ganguly 在《低剂量西多福韦在治疗接受异体造血干细胞移植病人BK 病毒感染的应用》的报告中首次提出采用小剂量西多福韦治疗异体造血干细胞移植受者中BK 病毒感染。西多福韦是一种抗BK 病毒的药物，但常规剂量使用有较强的肾毒性。2008 年1 月至2009 年1 月，20 位出现BK 病毒感染症状的异体骨髓移植病人接受了静注低剂量西多福韦的治疗。实验结果显示小剂量西多福韦对于异体造血干细胞移植受者中BK 病毒感染具有良好的治疗效果，并且小剂量西多福韦本身的毒性小，不引起其他严重不良反应。这一结果为异体移植病人带来福音，也对临床老药新用具有一定的启示作用。下一步的治疗方案需继续扩大样本量，并进行多中心临床试验验证。
建立药物动力学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律，常用的模型有房室模型和生理药动学模型。许多研究者都指出合理的药动学筛选模型是寻找新药过程中的重要工具，以及建立药动学筛选模型的紧迫性。如今，现代药学与数学、计算机等学科的结合大大丰富和细化了药动学模型的种类。美国阿肯色医科大学公共卫生学院助理教授Alesia Ferguson 详细介绍了其研究团队在利用计算机化机制室技术研究药物摄取过程的皮肤吸附领域取得的进展。建立预测皮肤吸附摄取化学物质的数学模型，并通过新颖的计算机化机制室技术估算该模型中的重要转换系数。由此他们阐明了粉尘种类、粉尘颗粒大小、接触压力、接触时间、吸附表面材质等参数对转换系数的影响，以及一级转移与二级转移之间的关系。结果显示，这种计算机化机制室技术能够有效地排除一些变量的干扰，更加准确地预测皮肤吸附摄取过程。这一研究为透皮制剂的筛选和药动学研究提供了新的手段和工具，也为我国相关领域的专家提供了启示和思路，药学筛选作为新药研发最初始的依据和资料，其在药物开发过程中至关重要的作用不言而喻。因此各大研究机构都对药物筛选给予高度的重视，纷纷探索新的高效的筛选模式。随着人们对基因、蛋白药物的研发和应用的关注度日益提高，这两种药物的筛选手段也成为新近的研究热点。日本兵库医疗大学药学院的Seiji Shibasak 博士就在题为《分子显示系统筛选蛋白药物的有力工具》的报告中介绍了分子显示的相关技术原理，随后着重说明了以酵母作为宿主细胞构建分子显示系统的技术思路，包括使用酵母作为分子显示系统以修复抗体、构建组合蛋白库、生产人工抗体以及构建小分子量配体等相关技术。这一研究对于快速估测和了解新蛋白药物的生物学功能，确定蛋白质的药用可能性，发现新的候选药物具有重要意义。
治疗药物监测正向药动学（PK）和药效学（PD）结合的纵深发展，临床监测中群体PK/PD 参数结合Bayes 反馈，对预测和优化个体给药具有重要意义，因此群体药动学的研究逐渐受到重视。北京大学药学院的卢炜教授在《他克莫司的群体药动学研究》报告中介绍了以服用他克莫司进行免疫抑制治疗的肾移植病人为研究对象，建立他克莫司群体药动学模型的研究工作。研究组以病人的术后时间、年龄、身高、体重、性别等基本参数，以及血常规、转氨酶等临床生化数据为考察指标，并结合他克莫司临床联合用药等情况，研究了上述指标与他克莫司血药浓度之间的关系，据此建立了他克莫司的群体药动学模型并将其应用于临床进行血药浓度的预测，临床效果良好。群体药动学的研究对掌握特殊群体的药动学特征，制定合理的个体化给药方案，研究药物的生物利用度，开发新药等均具有重要意义。
无论工业药学还是临床药学，学者们都不约而同地提到了知识产权的重要性。纽约AlbertWai- Kit Chan 律师事务所的Albert Wai- Kit Chan 博士为与会者作了题为《知识产权保护概述》的报告，他举例详细说明了各个分类的细节和注意事项，并着重介绍了专利保护在医药生物行业的重要性。这对于提高人才创新激情，增强科技成果自我保护意识具有重要意义。
为了使报告的内容更加丰富，也为了贯彻面向应用、面向市场的宗旨，大会特别邀请了多位有丰富临床经验、FDA 工作经验和企业研发经验的专家学者与会并阐述了其在各自领域的研究成果和见解建议。因此，临床药学专场的报告除告：NHLBI/NIH 伦理委员会主席Joel Moss《临床研究： 如何应对未来十年》， 日本神户港安医院Reigetsu Yoshikawa《多糖- K 的抗肿瘤作用》，美国ActoKine Therapeutics 公司总裁Grace Wong《AK- 1用于辐射保护及AK- 2 用于光谱病毒感染的鉴别》，美国南卡罗来纳医科大学副教授Joyce S. Nicholas《甲基泼尼松龙用于外伤性脊髓损伤的使用和影响因素》，加拿大多伦多大学副教授Tianru Jin《治疗激素胰高血糖素样肽- 1 的表达与功能的内在机制》，天津天士力集团副总裁孙鹤《临床药学在新药研发与管理中的应用FDA经验谈》，浙江大学教授曾苏《药物的手性与用药安全性》，日本爱知癌症中心医院Akira Sawaki《放化疗对晚期局部胰腺癌治疗的意义》，中山大学教授黄民《草药- 化学药物相互作用：在肾移植病人中的应用》，日本东京工业大学博士Yuji Saito《对脂筏阻断高度敏感的神经母细胞瘤GOTO 细胞》， 日本东京女子医科大学博士Takashi Yamaki《预测临床概率值和胶乳凝集反应D- 二聚体测试在排除急性深度静脉血栓的联合应用》，美国加州大学副教授Xiaowei Yang《结合二进制结果的不完全纵向数据分析》等。
3 会议意义
会议期间，各国学者精彩的报告为工业药学和临床药学学科的发展提供了前沿信息和发展动向，相信能够帮助与会的药学工作者开阔眼界，开拓思路，起到一定的启发和指导作用。
通过此次会议，我们发现我国工业药学和临床药学的研究领域和研究热点与国际是基本一致的，这说明通过多年的追踪和交流，我国的药学工作者已经能够准确把握学科的动态和发展趋势，并开展了积极的创新研究以逐步减少我国药学与世界先进水平的差距。我们也发现，许多理性务实的学者纷纷为工业药学的健康快速发展献计献策，他们的见地和号召既能够给工业药学的工作者启发和鼓励，也能在一定程度上推动基础研究与工业市场的接轨，避免闭门造车、资源浪费。
本次会议的成功举办为国内外研究者提供了沟通联系的平台和建立学术合作关系的机会。相信随着会议影响的扩大和组织能力的进一步提升，之后的研讨会将会吸引越来越多的参与者，为我国药学学科和制药产业的发展贡献更大的力量。涉及药物作用机制、药动学模型建立等上述内容，还包括以下多场报