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关于中药蜜丸加蜜量的思考及相关问题探讨
双击自动滚屏 发布者:admin 时间:2023-8-22 15:13:43 阅读:107次 【字体:

关于中药蜜丸加蜜量的思考及相关问题探讨


关键词:药粉饮片药典


周跃华,张彤,周刚

1.国家药品监督管理局 药品审评中心,北京 100022;

2.上海中医药大学,上海 201203

丸剂是中药的传统剂型之一,最早见于《五十二病方》[1]。《黄帝内经·素问》中记载:“四乌铡骨一蔗茹,二物并合之,丸以雀卵,大如小豆,以五丸为后饭”[2]。《养生方》开始用蜜和枣膏制作丸剂:“非廉、方葵、石韦、桔梗、茈威各一小束,乌喙三颗……各冶,并以蜜若枣脂丸,大如羊矢”[3]。这也可能是最早关于蜜丸的记载。至东汉,炼蜜为丸已很普遍,蜜丸成为丸剂的主要形态。中药蜜丸是饮片细粉以炼蜜为黏合剂制成的丸剂。因其携带和服用方便、容易保存、不易变质等特点,目前仍是临床上常用的中药传统剂型之一。蜂蜜炼制后黏合力增强,与药粉混合后丸块表面不易硬化,有较大的可塑性,制成的丸粒圆整、光洁、滋润,崩解缓慢、作用持久。蜂蜜除黏合剂的作用外,还可对药物的吸收利用产生一定影响,并与药物起协同作用,增强疗效。此外,蜂蜜也是一种药材。《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)2020 年版(一部)蜂蜜项下的【功能主治】为“补中,润燥,止痛,解毒。外用生肌敛疮。用于脘腹虚痛,肺燥干咳,肠燥便秘,解乌头类药毒;外治疮疡不敛,水火烫伤”[4]。当蜜丸的功能主治与蜂蜜相关时,往往不能忽视蜂蜜的作用。

蜂蜜与药粉的比例是影响蜜丸质量的重要因素。陈嘉谟曾在《本草蒙筌》中对蜜丸与药粉的比例进行了描述:“凡丸药用蜜,每药末一斤,则用蜜十二两”[5]。由于历史的局限,古代蜜丸的生产方式为手工操作,前店后坊,规模较小,条件落后,受环境温湿度的影响较大,客观上需要通过调整加蜜量来满足蜜丸制备的要求。蜜丸的加蜜量及质量的波动较大。从20世纪50年代起,我国完成工商业社会主义改造,各地陆续单独成立专业的中成药生产厂,逐步实现机械化、电气化。长期以来,中药蜜丸所用蜂蜜与药粉的比例大多为一个范围。由此带来2个问题:1)质量差异较大。由于加蜜量不固定,制成总量波动,使得不同批次蜜丸的质量差异较大。2)药品规格表述不规范。根据《中成药规格表述技术指导原则》,药品规格应标明单位制剂相当的饮片量[6]。由于蜜丸加蜜量不固定,使得其单位制剂相当的饮片量不固定。蜜丸的规格大多表述为“每丸质量**g”或“每10 丸质量**g”等。医生及患者无法从蜜丸的规格中获取药物量的信息。为提高不同批次蜜丸质量的一致性、规范蜜丸规格表述、保证用药安全有效,本文就中药蜜丸的加蜜量及规格表述相关问题进行探讨,供同行参考。

1 中药蜜丸加蜜量的现状

目前,中药蜜丸的质量标准【制法】项下大多明确每100 g 加炼蜜量的范围。笔者对《中国药典》2020 年版(一部)载的蜜丸加炼蜜量按以下原则进行了整理:1)每次给药剂量有范围的,以最大给药量计算;2)每日给药次数有范围的,以最多给药次数计算;3)同时包含不同年龄用药人群的,以成人用量计算。《中国药典》2020年版(一部)共收载1607 种中成药,其中蜜丸有186 种,占11.57%。186 种蜜丸中有179 种蜜丸的加蜜量为一个范围,另有6 种加蜜量固定或制成总量固定,有1 个品种因制法保密未明确加蜜量。

1.1 每100 g 药粉平均加蜜量

《中国药典》2020年版(一部)收载的蜜丸每100 g药粉平均加蜜量见图1。

图1 《中国药典》2020年版中蜜丸每100 g药粉平均加蜜量分布(179个品种)

从图1 可见,在《中国药典》2020 年版明确有加蜜量范围的179 种蜜丸中,不同品种每100 g 药粉的平均加蜜量差异较大(55~210 g)。其中,大多集中在80~160 g。100 g 药粉加蜜量为101~120 g的最多,约占30%。

1.2 每100 g 药粉最大与最小加蜜量之差

《中国药典》2020年版(一部)收载的蜜丸每100 g药粉最大加蜜量与最小加蜜量之差的分布情况见图2。

图2 《中国药典》2020年版中蜜丸每100 g药粉的最大与最小加蜜量之差分布(179个品种)

由图2 可见,同品种蜜丸中每100 g 药粉的最大加蜜量与最小加蜜量之差的差异相对较小。其中,加蜜量之差为20 g 的品种数最多,占57.5%,加蜜量相差10 g 的品种占26.8%,加蜜量相差30 g的品种占14.0%。

1.3 最大与最小加蜜量蜜丸日服饮片量之差占平均日服饮片量的百分比

由于蜜丸每100 g药粉的加蜜量有一个范围,而蜜丸的丸质量规格固定,使得每日服用药粉量随着加蜜量的改变而改变。加蜜量多的蜜丸日服饮片量较少,而加蜜量少的蜜丸日服饮片量较多。

公式(1)~(4)M为蜜丸的日服饮片量;Mmax为最大日服饮片量;Mmin为最小日服饮片量;M平均为平均日服饮片量;β为蜜丸最大日服饮片量与最小日服饮片量之差占平均日服饮片量的百分比。

按公式(1)~(4)计算,因加蜜量波动引起的最大日服饮片量与最小日服饮片量之差占平均日服饮片量的百分比见图3。最大与最小日服饮片量相差最大的占平均日服饮片量的17.78%。有50个蜜丸品种因加蜜量不同引起的日服饮片量差在9.1%~10.0%。

图3 《中国药典》2020年版中蜜丸最大与最小日服饮片量之差占平均日服饮片量的百分比(179个品种)

1.4 加蜜量或制成总量固定的典型案例

《中国药典》2020 年版收载的蜜丸中,有6 个品种固定了加蜜量或制成总量(表1)。

从表1可知,6个品种因固定了加蜜量或制成总量,每丸相当的饮片量及日服饮片量基本稳定,为规范蜜丸规格表述、保证药品的安全有效奠定了良好基础。

表1 《中国药典》2020年版中蜜丸加蜜量或制成总量固定的品种相关信息

1.5 其他标准收载蜜丸的加蜜量情况

为了解中药蜜丸加蜜量不固定现象的普遍性,笔者对《中国药典》2020 年版以外的收载于部颁标准、地方标准上升为国家标准(以下简称地标升国标)收载的中药蜜丸的加蜜量进行整理。结果显示,据不完全统计,上述标准中共收载中药蜜丸429 个(多个标准同时收载某个蜜丸的以颁布时间最近的标准计;不计入水蜜丸、浓缩蜜丸)。其中,24 个(5.6%)蜜丸的加蜜量固定,405 个(94.4%)蜜丸的加蜜量有一个范围。收载于部颁标准的381个蜜丸中有10个(2.6%)加蜜量固定;收载于地标升国标的48 个蜜丸中有14 个(29.2%)加蜜量固定。从整理情况看,中药蜜丸加蜜量不固定的现象较为普遍。

2 问题

2.1 蜜丸加蜜量不固定,不利于保证药品安全有效

蜜丸制备工艺相对简单。由于目前蜜丸加蜜量大多有一个范围,使不同批次蜜丸相当的饮片量不同,即每日服用的饮片量不同。加蜜量不同不利于保证不同批次药品质量的稳定,尤其是处方含有毒性中药或生物活性较强中药的蜜丸。当蜜丸的功能主治为润肠通便、润肺止咳时,蜂蜜可能发挥一定的辅助治疗作用。

从图3 可知,同一种蜜丸,最大加蜜量的批次与最小加蜜量的批次间日服饮片量之差占平均日服饮片量的百分比最大可达17.78%。日服用饮片量差距较大,可能影响药品的安全性、有效性。对于含冬虫夏草、麝香、牛黄等贵重药材的蜜丸还会影响药品的制造成本。

2.2 蜜丸加蜜量不固定,不利于吸收利用的稳定

蜜丸中的蜂蜜对其所含成分的溶出行为可能具有明显影响。张佳欢等[7]对桂枝茯苓丸的水丸及蜜丸的溶出度进行对比,结果显示,蜜丸的溶出相对较慢,能够持续较长时间发挥药效。以竹节香附素A、阿魏酸、芍药苷、丹参酸B、橙皮苷及总黄酮为指标对通脉丸的蜜丸、水丸、散剂3 种不同剂型溶出行为的对比研究结果显示,3 种剂型的溶出差异有统计学意义,散剂溶出最快,水丸次之,蜜丸最缓[8]。银翘解毒丸(大蜜丸)切割成小块后的释放研究结果显示,该蜜丸的缓释特征明显,在充分切割后维持释放2~4 h[9]。释放速率与切割方式明显相关,即蜜丸服用时分割得越小释放越快。

蜜丸加蜜量对蜜丸中成分的溶出也可能有明显影响。对六味地黄丸(蜜丸)的释放研究显示,蜂蜜用量对其在4种释放介质中马钱苷和丹皮酚的释放有一定影响,随着蜂蜜用量的增加,丸剂内部黏性增强,制成蜜丸后的释放速度有所降低[10]。有研究以总黄酮为指标比较了醒脑再造丸大蜜丸和水蜜丸的溶出度[11],结果显示水蜜丸的溶出明显较大蜜丸更快,即加蜜量少的溶出快,加蜜量多的更具缓释特征。相关研究表明,炼蜜能影响附子理中丸中制附子主要生物碱的药物代谢动力学特征,加蜜量多的大蜜丸与加蜜量少的水蜜丸比较,制附子双酯型生物碱在体内的达峰时间延长,消除速度减慢,提示炼蜜在复方中能够起到延缓吸收的作用[12]。小活络丸的处方含有制川乌、制草乌、附子(制)等毒性饮片,其物质组释放研究结果显示,小活络丸(大蜜丸)具有一定的缓释特征,但3 个厂家之间及同一厂家不同个体之间释放度差异较大,不能排除与加蜜量不同之间的关联[13]。附子理中丸大蜜丸的炼蜜用量为水蜜丸的2 倍。有研究分别给予大鼠附子理中丸大蜜丸和水蜜丸,于给药后不同时间点取血,同时测定其中21 个活性成分的血药浓度,结果显示与水蜜丸比较,大蜜丸中制附子3种双酯型生物碱、甘草4种黄酮和甘草酸,以及白术中白术内酯Ⅲ的达峰时间延长,或消除缓慢。加蜜量不同其延缓药物成分吸收的程度也不同[14]。蜜丸加蜜量不固定有可能影响含毒性饮片蜜丸的安全性。

2.3 蜜丸加蜜量不固定,不利于给药剂量的准确

制成总量固定是中药制剂的基本要求,也是保证每日服用饮片量准确的基础。但是,由于蜜丸加蜜量有一个范围,使得蜜丸的制成总量难以固定,每批蜜丸所相当的饮片量也有所不同,从而影响到给药剂量的准确性。从图2 可知,每100 g 药粉加蜜量差异最高可达40 g。由于蜜丸的丸质量规格大多固定,加蜜量差异大意味着所含饮片量差异也相应较大,不利于保证临床给药剂量的准确。

2.4 蜜丸加蜜量不固定,不利于规格的规范表述

蜜丸加蜜量不固定影响到蜜丸药品规格表述的规范性。根据《中成药规格表述技术指导原则》,大多数中药制剂均可以单位制剂相当的饮片量表述药品规格[6],但由于蜜丸加蜜量有一范围,制成总量不固定,因而难以在药品规格项下准确标示单位制剂相当的饮片量,使医生、患者无法准确了解每日服用蜜丸所相当的饮片量,不利于临床医生根据患者情况准确把握用药剂量。

3 讨论

3.1 蜜丸加蜜量的影响因素

蜜丸中蜂蜜用量受多种因素的影响:1)药粉性质。一般含糖类、胶类(如龟板胶、鹿角胶等)等黏性较强的药粉用蜜量较少;含纤维或矿物药较多、黏性较差的药粉用蜜量较多。此外,药粉的粒度及含水量也与加蜜量有关。2)环境条件。夏季通常用蜜量较少,冬季用蜜量较多。南方用蜜量较少,北方用蜜量较多。此外,环境湿度也可能有一定影响。3)生产方式。手工和药用蜜量较多,机械和药用蜜量较少。4)蜂蜜质量。蜂蜜是蜜丸主要的组成材料,其质量直接影响蜜丸的质量,不同地区、不同蜜源植物的蜂蜜质量存在一定差异。5)炼蜜程度(含水量)[15]。炼蜜程度是影响蜜丸质量的关键因素之一。按炼制程度炼蜜可分为嫩蜜、中蜜和老蜜。制备蜜丸时可根据品种的具体情况选用。嫩蜜的含水量较高、黏性较小,而老蜜的含水量较低、黏性较大。一般老蜜的用量较少,嫩蜜用量较多。

根据以上分析,蜜丸作为传统中药制剂,由于受到药粉性质、蜂蜜质量、生产方式、炼蜜程度及温湿度等条件的影响,往往需要通过调整炼蜜的加入量,使丸条的硬度及黏性均符合要求。尤其是早期手工生产阶段,蜜丸的加蜜量无法固定,需要在一定范围内调整,以保证蜜丸在多种影响因素波动的情况下能够顺利生产。

3.2 固定蜜丸加蜜量的可行性

以下从影响蜜丸加蜜量的因素入手,对蜜丸固定加蜜量的可行性进行讨论。

3.2.1药粉性质 对于具体蜜丸品种而言,处方中的饮片种类及剂量固定,药粉性质相对稳定。如不同批次药粉质量差异较大,可以根据《中药均一化研究技术指导原则(试行)》的要求[16],以药粉为对象进行均一化处理,减少蜜丸中药粉质量的波动。此外,可将药粉的含水量控制在一个合理的范围内,设法保证药粉质量的稳定。

3.2.2环境条件 1988 年我国颁布《药品生产质量管理规范》(GMP)。其后,中成药生产企业相继通过GMP认证,改善了中成药的生产条件,提高了药品质量管理水平。目前,中药蜜丸的生产环境条件均符合GMP 要求,可以有效控制温湿度等条件,为蜜丸生产提供稳定的环境,避免因季节、地区的温湿度差异对蜜丸质量的影响。

3.2.3生产方式 随着我国制药机械和生产技术的发展,中药蜜丸生产的设备条件也得到明显改善,自动化、智能化生产设备普遍使用。与手工生产方式相比,蜜丸生产及蜜丸质量的稳定性均有所提高。

3.2.4蜂蜜质量 蜂蜜是蜜丸的重要物料,可加强供应商审计及质量追溯管理,固定蜂蜜种类、来源等,以保证蜜丸用蜂蜜质量的稳定。此外,由于大多数蜜源植物属于碳-3 植物,而碳-4 植物大多不是蜜源植物,且目前多数果葡糖浆及淀粉转化产物等都是通过玉米等碳-4 植物淀粉转化而来,因此,可通过碳同位素组成鉴定、判断蜂蜜中是否掺入果葡糖浆等。国家标准《蜂蜜中碳-4 植物糖含量测定方法稳定碳同位素比率法》(GB/T 18932.1—2002)[17]的实施对遏止蜂蜜掺假掺杂行为和规范蜂产品市场发挥了积极作用。建议不定期采用该方法对蜜丸用蜂蜜进行检测,保证蜂蜜的真实性。

3.2.5炼蜜程度 《中国药典》2020 年版(四部)丸剂制剂通则明确:“炼蜜按炼制程度分为嫩蜜、中蜜和老蜜,制备时可根据品种、气候等具体情况选用”[18]。根据上述分析,蜜丸在GMP 条件下生产,其环境温湿度可控,蜜丸生产可基本不受气候的影响。对于特定的蜜丸品种而言,蜜丸用炼蜜的炼制程度主要视具体品种药粉的性质而定。虽然已上市中药蜜丸【制法】中未规定所用炼蜜的炼制程度,但在大多蜜丸生产工艺研究及工艺验证时已确认特定蜜丸品种所需炼蜜程度,并将其列入蜜丸的生产工艺规程。对于少数未确定炼蜜程度的蜜丸,可根据不同炼制程度炼蜜的塑性、黏性及含水量等的特点,在充分研究的基础上选用适当炼制程度的炼蜜,解决固定加蜜量后丸条过软或过硬、成丸困难等问题。

在炼蜜过程中,蜂蜜从嫩蜜到中蜜,其含水量变化迅速,需根据研究固定蜂蜜炼制的方法、温度、时间等条件。并规定炼蜜的含水量范围,或采用在线含水量检测等方法,实时监测,保证炼蜜程度的稳定。有研究用近红外光谱法对嫩蜜、中蜜、老蜜含水量进行快速测定[19],实现对炼蜜过程实时监测,准确控制炼蜜程度,保持炼蜜质量稳定。此外,有研究发现,不同规格炼蜜的含水量、相对密度和黏度的对数间具有良好的线性关系。随着炼蜜的含水量降低,炼蜜相对密度线性增加,黏度呈指数性增加,3个参数间具有良好的相关性,可直接采用阿贝折光计法测定含水量来表征炼蜜物理性状[20]。

3.2.6物料平衡 一般情况下,蜜丸生产的相关物料存在以下物料平衡:药粉量×(100-药粉含水量)%+炼蜜用量×(100-炼蜜含水量)%=蜜丸制成总量×(100-蜜丸含水量)%。可以根据该物料平衡关系推算出蜜丸的理论制成总量或炼蜜用量。需要注意的是,药材、饮片、药粉、蜜丸的含水量往往不同。为便于粉碎,有时需要对饮片进行干燥处理,故药粉的含水量往往低于药材和饮片。此外,炼蜜的炼制程度(含水量)不同也会对日服饮片量造成一定影响。故需要根据品种的实际情况修正蜜丸生产相关物料的平衡关系。如果在规定投料饮片量的同时规定蜜丸的制成总量,生产中可以根据物料平衡关系反推所需加入的炼蜜量。《中国药典》2020 年版(一部)凡例规定:丸剂处方中以药粉投料的饮片,其处方剂量以净粉量计[4]。故规定蜜丸制成总量和规格的同时也就相应固定了加蜜量。

3.2.7生产实际 在中药企业的实际生产中,蜜丸的生产工艺规程中大多已明确规定处方剂量下的加蜜量及制成总量,并将成品率纳入绩效考核指标。《中国药典》2020 年版、部颁标准及地标升国标收载的30 个蜜丸已规定药粉与炼蜜的比例,也从生产实际的角度证明固定蜜丸加蜜量基本可行。

3.2.8潜在问题 蜜丸加蜜量受到多种因素的影响[21]。固定蜜丸加蜜量后,如果上述影响蜜丸加蜜量的关键因素控制不好,蜜丸的生产可能出现一些潜在问题,如和药困难、丸条过硬或过软、无法搓丸等。蜜量相对较多时,丸条黏性偏大、不易切断、可塑性差,且丸粒大小不均、表面粗糙,不利于后期的滚圆、抛光操作。蜜量相对较少时,则可能使药粉不能很好润湿,丸条黏性小,丸粒表面粗糙、不光滑。

综上分析,随着科学技术的发展,中药蜜丸固定制成总量或加蜜量的条件已经基本成熟,如能控制好影响蜜丸加蜜量的相关因素,固定蜜丸加蜜量是基本可行的。建议加强研究,明确蜜丸制备所需加蜜量及制成总量,加强生产全过程质量管理,保证蜜丸质量稳定。

4 结语与建议

4.1 固定蜜丸的加蜜量

随着科学技术的进步和中药生产条件的改善,中药蜜丸已基本具备固定制成总量及加蜜量的条件。固定蜜丸的加蜜量及制成总量,有利于提高不同批次中药蜜丸质量的稳定,有利于保证蜜丸日服饮片量的准确,有利于保证用药的安全有效。

4.2 强化全过程质量管理

建议加强相关研究,强化蜜丸生产全过程质量管理,采取措施保证影响蜜丸加蜜量诸因素的稳定,保证固定加蜜量后蜜丸顺利生产。1)在蜜丸生产中建议将药粉含水量、粒度等作为中间体质量控制指标,将其控制在合理范围内;对于不同批次药粉质量差异较大的品种,可采用均一化投料的方法降低不同批次药粉的质量差异。2)建议控制好蜂蜜质量及炼制程度。了解炼蜜炼制程度(含水量)与蜜丸质量的关系,选用合适方法动态检测炼蜜炼制程度(含水量),保证蜂蜜炼制程度稳定并符合具体品种的要求;建立质量追溯系统保证蜂蜜质量稳定。3)建议根据蜜丸工艺验证结果,合理确定关键工艺方法及工艺参数范围,建立必要的中间体质量控制指标,保证蜜丸制备工艺稳定。

4.3 规范蜜丸的药品规格表述

从新的中药蜜丸注册标准及下一版《中国药典》标准开始,可考虑在中药蜜丸质量标准【制法】项下规定制成总量及加蜜量,同时在蜜丸质量标准【规格】项下标明单位制剂蜜丸相当的饮片量,如蜜丸的药品规格可表述为:“每丸质量**g(相当于饮片**g)”。

4.4 设法保证蜂蜜质量稳定

目前,市场流通的蜂蜜中仍有一定比例的伪品和掺杂现象,建议加强管理和定期检测,加强供应商审计,不定期采用碳-4 植物糖检查法检查,避免使用掺杂掺假的蜂蜜。


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